将基因转化为疫苗 - 彭博社

玛格丽特·A·刘博士知道在观众面前表演是什么感觉。作为一名在巴黎接受过训练的古典钢琴家，她的演出曾吸引了热情的观众。现在，作为默克公司新型疫苗研究的领导者，刘再次吸引了众多观众。科学家们成百上千地前来听她关于一种可能是疫苗研究自乔纳斯·E·索尔克和阿尔伯特·A·萨宾征服脊髓灰质炎以来最重要进展的技术的演讲。

这种新方法为预防或治疗那些传统疫苗无法解决的疾病提供了希望。这些疾病包括疟疾、结核病、艾滋病和宫颈癌。默克、美国家庭产品公司、法国疫苗巨头巴斯德梅里厄血清与疫苗公司等正在花费数亿资金开发这种利用基因代码片段来诱导强大疾病防御的技术。在动物实验中，这种方法非常有前景。今年春天，两种所谓的DNA疫苗——一种针对流感，另一种针对艾滋病——开始进行人体测试。

“革命。”这种技术面临着一些障碍。在疫苗能够广泛使用之前，一些关键的技术挑战仍需解决。而在新产品面前不可避免出现的监管问题可能会延迟其批准。然而，许多研究人员对长期前景仍持乐观态度。“我们正处于革命的边缘，”美国海军医学研究所疟疾项目主任斯蒂芬·L·霍夫曼博士说。

疫苗的开发和销售已发展成为一个竞争激烈的每年36亿美元的行业。就在十年前，这被认为是一个低利润的商品业务。该行业增长的一个关键因素是1980年代中期通过的立法，保护疫苗制造商免受因罕见但严重副作用而引发的诉讼。该行业的主要参与者现在只看到未来的增长，因为管理医疗机构推动节省成本的预防性药物。“如果你从像美国儿科学会这样的团体获得建议，给每个婴儿接种[疫苗]，那是一个巨大的市场——而且你不需要做任何广告，”巴斯德梅里厄的康诺特实验室公司的高级科学顾问C·乔·怀特博士说。

迷恋。感知到机会，创新的新来者涌入这一领域，带来了新科学和巨大的市场希望。联盟已经形成：美国家庭产品公司承诺至少投入1亿美元来支持位于宾夕法尼亚州马尔文的阿波罗公司进行DNA疫苗研究，而默克公司可能在与位于圣地亚哥的维卡尔公司达成的交易中花费至少同样的金额。

在目前正在研究的各种方法中，DNA疫苗是最令人印象深刻的之一——而且仍然距离商业化最远。尽管这一技术在人类中仍未得到验证，但科学家们对其强大和简单的特性感到着迷。今年二月，超过400名研究人员参加了国家卫生研究院关于DNA疫苗的国际会议——是两年前在日内瓦举行的类似会议参与人数的10倍。“从科学的角度来看，这是我和我的团队非常激动的时刻，”刘说。

热衷者将DNA疫苗描述为第三代技术。第一代包括脊髓灰质炎和麻疹疫苗，这些疫苗使用减毒或灭活的病毒来引发免疫反应。研究人员需要花费数年时间寻找足够强大的病毒以触发保护，但又不能强到导致疾病。对于许多疾病，这一搜索并未成功。

最近，基因工程使科学家能够从病毒或细菌中制造大量关键蛋白质。当注射时，这些蛋白质会诱导免疫反应。这些疫苗——包括史密斯克莱因比彻姆和默克的畅销肝炎疫苗——不带感染风险，但生产成本可能很高。这些所谓的亚单位疫苗的另一个局限性——尤其是在HIV的情况下——是它们仅能诱导部分免疫反应。

DNA疫苗的理念，由Vical科学家在1989年首创，是通过注射携带抗原部分基因来激活身体的防御机制——也就是说，激发免疫反应的生物部分。一旦进入体内，这些基因被细胞吸收，开始产生外源性蛋白。当由身体细胞制造时，这些蛋白的配置方式能够触发完整的免疫反应，而没有感染的风险。然后，当病毒或细菌入侵时，身体已准备好作出反应，并消灭入侵者。

迅猛发展。自1990年以来，DNA技术的研究以惊人的速度加速，当时Vical科学家展示了他们可以通过将DNA注射到小鼠的肌肉中，使小鼠产生外源性蛋白——这是疫苗工作中的关键步骤。在过去的一年里，默克的研究人员与Vical合作，通过用编码流感、单纯疱疹和艾滋病病毒蛋白的DNA免疫猴子，触发了强大的免疫反应。这些实验几乎消除了早期对DNA疫苗在灵长类动物中可能失败的担忧。

来自宾夕法尼亚大学的研究人员David B. Weiner的实验室为该技术提供了更多支持，他正在与Apollon合作开发艾滋病疫苗。由于HIV仅包含RNA，Weiner在他的疫苗中使用从感染细胞中提取的DNA。在最近的研究中，Weiner报告称，一种基于DNA的艾滋病疫苗“完全阻止了病毒”在随后感染HIV的健康黑猩猩中。他警告说，这并不意味着该疫苗在人类中也会有效。但该技术“具有巨大的灵活性，因为我们可以快速测试非常不同的基因和基因产物组合，以增强免疫反应。”

韦纳和刘都警告说，第一代DNA疫苗可能会轻易不达标。成功于动物但在人类中失败的有前景技术的例子屡见不鲜。由于疫苗旨在用于庞大的人群，即使是轻微的意外副作用也可能对公共健康产生重要影响，打击开发者的希望。一个担忧是DNA可能无法被细胞充分吸收。研究人员正在设计各种技术方案来解决这个问题。

除了技术挑战，DNA疫苗可能难以说服监管机构。研究人员仍然不确定将外源DNA注入人类的长期健康影响。根据位于马里兰州盖瑟斯堡的MedImmune Inc.的研发高级副总裁詹姆斯·F·杨的说法，监管机构对基于DNA的疗法有一种“恐惧”。他说：“我们宁愿将我们的研发资金投资于一些可以更快推向市场的产品。”

尽管面临障碍，其他制药公司仍被DNA疫苗的长长病症目标清单所吸引。阿波罗和美国家庭正在研发一种针对单纯疱疹的疫苗，预计将在今年晚些时候进入人体试验。针对人乳头瘤病毒的疫苗，该病毒导致生殖器疣和宫颈癌，可能最早在明年开始人体试验。与此同时，默克和维卡尔正在追求相同的目标，以及几种形式的肝炎、流感和结核病。巴斯德梅里厄与维卡尔合作，研发针对蜱传播的莱姆病、疟疾和与溃疡相关的H. pylori细菌的疫苗。

虽然疫苗传统上用于预防疾病，但一些人认为新疫苗也可能有助于治疗疾病。例如，韦纳发现他的HIV疫苗可以减少已经感染的黑猩猩体内的病毒量。阿波隆正在研发另一种疫苗来治疗T细胞淋巴瘤。人类试验于二月份开始。阿波隆的其他目标包括治疗自身免疫疾病，如类风湿性关节炎和多发性硬化症。

获得市场销售DNA疫苗的批准将需要多年的测试和评估。因此，除了艾滋病疫苗——如果证明成功，肯定会被加速审批——基于DNA的技术的产品至少还需要5到10年。如果DNA疫苗证明如其支持者所声称的那样强大，疾病预防——以及疫苗行业——将永远改变。