喂养管道 - 彭博社

辉瑞公司从未看起来如此成功。这家总部位于纽约的制药公司在第一季度的收益中获得了27.4亿美元（不包括一次性项目），相比去年同期的24亿美元有所增长。而且它刚刚完成了与法玛西亚公司的580亿美元合并。然而，在其研究设施中，辉瑞正面临行业中最棘手的挑战之一。它必须从数千个可能性中找出最有前景的药物靶点——即可以被阻断以停止疾病的酶或其他蛋白质，这些可能性源于人类基因组的测序。

应对这一挑战对今年或明年并不是至关重要。辉瑞通过合并所节省的成本保证了收益的增长，无论是否有一系列新的畅销药物。但到2006年，该公司将需要一系列强大的新药组合，以在其庞大的收入基础上实现两位数的增长，预计今年将超过480亿美元。为此，该公司寄希望于其研发负责人彼得·B·科尔，他是一位长期的学术界人士，也是辉瑞在2000年收购的华纳-兰伯特公司的前研究主管。

科尔手中掌握着约71亿美元的研发资金，他的计划包括研究在疾病中角色已经得到充分确立的药物靶点，然后选择与这些靶点相似的新靶点。不出所料，科尔瞄准了辉瑞已经非常了解的21种酶，因为其中一种被该公司的小蓝色畅销药物伟哥阻断。

辉瑞已经对整个酶家族的基因进行了测序，并在三年前开始对15种酶进行大量化合物的测试。这些药物中最有前景的在全球六个辉瑞设施进行了测试。现在，实验室正在研究四种化合物在骨病、精神病、糖尿病和心血管疾病方面的疗效。“我们过去是按顺序进行这些工作，现在我们是并行进行，”科尔说，思考着这一努力的非凡速度。“这样做的成本节省是惊人的。”

辉瑞在基因测序和蛋白质分析方面的灵活结合只是制药公司为实现一个紧迫的共同目标而采取的众多策略之一：提升其滞后的研发运营的产出。根据这些技术带入早期测试的药物数量和质量，大多数公司持乐观态度。他们的早期成功表明，行业应该能够在未来5到10年内推出更多有效、安全和盈利的药物。

然而，目前制药行业面临着大量艰巨的工作。大多数易于治疗的疾病，如高血压和胆固醇升高，已经得到了处理。剩下的则是复杂得多的疾病，如癌症、糖尿病和阿尔茨海默病。为这些疾病研发神奇药物将需要对身体所有器官如何协同工作有更详细的理解。

事实上，接下来的几年将会很艰难。在1990年代的黄金时代，制药公司推出了似乎无尽的重磅药物，行业却遭遇了灾难性的干旱期。研发管道痛苦地稀薄，这给一些公司的利润带来了压力，导致股价下跌，并引发了一系列的巨型合并。从短期来看，辉瑞和其他巨头将难以找到足够的新药来产生过去几年所见的强劲销售增长。

更重要的是，现有的重磅药物专利正在迅速到期，带来了来自更便宜的仿制药的竞争。市场研究公司Datamonitor估计，从2002年到2008年，美国39种主要药物的专利将到期，包括默克公司56亿美元的胆固醇药物Zocor和辉瑞公司38亿美元的高血压药物Norvasc。总计约560亿美元的销售将面临风险。与此同时，药物实验室的生产力正在下降。美国制药研究与制造商协会表示，其追踪的大型制药公司成员的研发支出从1998年的210亿美元飙升至2002年的320亿美元。但新药批准数量从1999年的35个下降到去年的17个。

在这种背景下，许多大型制药公司重新调整了他们的研究组织，通常更换新的负责人，甚至引入外部人才——所有这些人都在尝试各种新策略以扭转颓势。在过去三年中，辉瑞任命了Corr；默克公司招募了麻省理工学院怀特海德研究所的前生物学明星彼得·S·金；雅培实验室任命了曾任芝加哥大学心脏病学主任的杰弗里·M·莱登博士；而惠氏则将研究工作交给了前政府研究员和史密斯克莱因·比彻姆高管罗伯特·R·鲁弗洛二世。“传统的守卫正在退休，这些[新]人带着强大的生物技术和基因组学专业知识来到桌前，”制药招聘公司Bench International的创始人兼首席执行官丹尼斯·德曼-威廉姆斯说。

技术的快速进步为这批新一代药物首席提供了一些强大的武器。这些武器包括复杂的计算机建模，以阐明复杂的疾病过程，以及高科技系统，揭示以前未知的致病蛋白质结构。虽然没有简单的方法来填补研究管道，但这些工具结合在一起可能会产生巨大的影响。塔夫茨大学药物开发研究中心的经济学家约瑟夫·A·迪马西计算出，将临床试验中药物的成功率从21.5%提高到33%将使药物的平均开发成本减少多达2.42亿美元，估计约为8亿美元。以下是制药公司为早期筛选不良药物并改善剩余候选药物而采用的策略和科学进展的概述：

理解疾病。 在基因组革命之前，公司就设法发现生物靶点并用药物攻击它们。问题是，复杂疾病很少如此简单地被阻止。这就是为什么像加州福斯特市的疾病模拟公司Entelos Inc.的高级科学家迪迪埃·A·谢雷尔这样的研究人员，试图理解导致哮喘和糖尿病等疾病的神秘事件链。Entelos雇佣了一支科学家团队，跟踪关于各种疾病的触发因素和进展的所有已知信息。这些信息被提供给Entelos的动态工程师，他们将其转化为数学模型——创建相当于疾病建模的飞行模拟器。谢雷尔随后帮助大型制药公司在虚拟患者上测试他们的假设——在计算机中，正如他们所描述的——然后再进行昂贵的人体试验。

拜耳在2001年转向Entelos，面临一个共同的问题：该公司位于日本京都的研究实验室的科学家们发现了一个他们认为可能与哮喘有关的基因。但在他们投入大量时间研究这个基因之前，他们想回答一个简单的问题。即使他们能够找到一种药物来阻止该基因的活性，它对疾病会有重大影响吗？根据该基因的序列及其在体内的激活位置，Scherrer和他的同事们提出了六个关于该基因实际功能的假设。然后，他们将这六个理论应用于他们的哮喘模型。

他们的发现：在六种假设的基因功能中，只有一种表明了一个干预点，可以为哮喘患者带来显著的好处。如果研究中的基因确实具有该功能，阻止其活性可能会产生一种有效的药物。实验结果显示积极的结果，拜耳已经完成了针对该目标的早期测试化合物，拜耳呼吸疾病研究副总裁Kevin B. Bacon表示。“我们在目标验证过程中节省了至少六个月的时间，”他说。拜耳和其他公司现在依赖于从单个器官到整个疾病的模型。“这是革命性的，”辉瑞科学开发负责人Sheryl Torr-Brown说，辉瑞在这种技术上进行了大量投资，即使在合并后关闭了一些实验室。“你可以通过按键改变基因。我们从未拥有像这样的工具来研究疾病的复杂性。”

*设计药物候选者。*即使科学家能够解开复杂疾病的谜团并找到合适的治疗目标，开发出一种安全且有效击中该目标的化合物也不是一件容易的事。只需问问位于伊利诺伊州北芝加哥的雅培实验室结构生物学负责人Jonathan Greer。他描述了公司的一组研究人员花费多年时间研究一种癌症药物的单一候选者。它似乎有效地阻止了一种导致细胞失控生长的蛋白质。不幸的是，它在患者体内也迅速分解，削弱了其有效性。

在2001年秋季，Greer的团队开始使用X射线晶体学来看看他们是否能解决这个问题。在这种技术中，研究人员首先创建他们希望阻止的蛋白质的结晶形式，然后用X射线照射它。X射线衍射的模式揭示了蛋白质的三维结构。在Abbott的案例中，科学家们希望调整药物候选物，使其能够完美地适应蛋白质并阻止其作用，但在通过身体时不会被分解。

由于这种小药物分子的结构仍然难以捉摸，Abbott的科学家们将其带到了联邦政府附近的阿贡国家实验室，该实验室拥有世界上最强大的X射线源之一。在短短五天内，阿贡实验室创建了药物如何与目标蛋白结合的生动图像，提供了可能使其更坚固的线索。一周后，他们有了三个版本进行测试。结合这三者的元素，他们在保持药物明显有效性的同时解决了问题。“我们在五天内从山羊变成了英雄，”Greer说。该药物现在正在动物研究中进行测试。

发现副作用。 Peter S. Kim是制药行业相当于FBI分析师的人。作为默克每年30亿美元研发部门的负责人，他知道他最糟糕的敌人是最初看起来像救命药但后来证明是有毒的药物候选物。因此，Kim决心发现他所称的药物分子的犯罪特征。“如果你对我的成功率没有做任何事情，只告诉我哪些化合物会有毒，那我就会很成功，”他说。

为了识别分子违法者，默克公司组建了一支不太可能的天体物理学家和数学家的团队。他们中的许多人之前曾在国防部或学术界工作，开发模式识别技术以追踪敌方潜艇或定位宇宙中的暗物质。这些科学天才为一家名为罗塞塔药物公司（Rosetta Inpharmatics Inc.）工作，默克在2001年收购了该公司。他们不再研究太空中的模式，而是研究基因在药物或疾病的影响下如何关闭或开启的模式。

这种复杂的模式为每种药物提供了一种分子指纹。研究人员将指纹汇集到一个数据库中，然后可以使用算法根据其独特的指纹对药物化合物做出某些预测。例如，假设一种新的药物候选物在肝脏组织上进行测试。该组织将显示出某种基因表达模式，这可能类似于已知会引发致命副作用的药物所暴露的肝脏组织样本中的基因模式。如果是这样，科学家们就会得到一个重要的红旗，表明新的药物候选物可能是有毒的。默克现在正在利用这些模式来优先考虑哪些化合物进入人体测试，希望这次的候选药物比以往更少“犯罪分子”。

测试有效性。 一旦研究人员拥有了他们认为可能成功的化合物，他们仍然需要花费数百万美元进行昂贵的人体试验来证明这一点。而且，实验室中看起来很好的化合物在现实世界的测试中往往会失败。为了避免这样的失望，强生公司（Johnson & Johnson）拉荷亚（加利福尼亚）设施的药物发现高级副总裁迈克尔·R·杰克逊博士正在探索新的试验方法。1999年，该公司正在研究一种用于类风湿性关节炎的新药，这是一种免疫系统失控，攻击患者关节的疾病。与其等待大规模试验来显示药物是否真的有效，该公司决定进行一项仅有24名患者的小型研究。这并不是一个简单的试点研究。杰克逊的团队给12名志愿者服用了正在研究用于类风湿性关节炎的实验性化合物。另12名没有服用该化合物。然后所有24人都注射了一种称为脂多糖（LPS）的分子，这是一种存在于细菌细胞壁中的成分。由于LPS不是活细菌，因此不会引起感染——但它仍然会引发身体的免疫反应。幸运的话，实验性化合物将抑制LPS引发的免疫反应，在这种情况下，它也可能对类风湿性关节炎有效。

为了评估对LPS的反应，强生公司转向了最新的基因组学技术。研究人员在志愿者接受LPS注射后的几个小时内，采集了一系列血样。从这些样本中，他们分离出RNA，这些信使分子将基因的指令传递到每个细胞的蛋白质工厂。如果科学家能够发现哪些RNA存在，他们就能判断志愿者中哪些基因被激活。

RNA被标记上荧光标签，并放置在含有已知功能基因样本的小玻璃芯片上。当RNA与其匹配的DNA结合时，那些点会发光，显示哪些基因是活跃的。杰克逊的团队研究了来自不同血样的这些模式，并发现了令人鼓舞的结果：接受实验药物的患者几乎没有免疫反应。强生公司遇到了一些副作用问题，目前正在重新配方。但对杰克逊来说，有一个重要的收获：虽然大规模试验是不可避免的，但像这样的少量试验将帮助更早地发现成功者。

像强生这样的复杂技术是破解医学中最棘手挑战所必需的。大多数制药公司将很快专注于疾病的根本原因，而不是治疗疾病的症状。这是现代医学的珠穆朗玛峰——在晴朗的日子里，目标似乎触手可及。“不断增长的科学知识和技术进步远远抵消了目标日益增加的难度，”默克的彼得·金宣称。如果他是对的，收益不仅会流向制药公司和投资者，还会惠及全球公共卫生。

由艾米·巴雷特在康涅狄格州新伦敦、约翰·凯瑞在宾夕法尼亚州西点和迈克尔·阿恩特在伊利诺伊州北芝加哥撰写，阿琳·温特劳布在加利福尼亚州拉荷亚协助。