“我记不起来了” - 彭博社

“我们之所以成为我们，是因为我们所学到的和我们所记得的。”

-- 诺贝尔奖得主埃里克·R·坎德尔博士

这位76岁的加州律师似乎是健康老龄化的典范。C.L.要求不公开他的名字，他每周四次在附近的山上徒步两英里，总是同时阅读两本或更多的非小说类书籍，并自豪地说他的腰围和胸围自25岁以来没有变化。这个果断的人对自己期望很高。但在过去的六年里，他的记忆却没有达到标准。他偶尔会忘记一个名字，在有干扰时会失去思路，并且已经丢失了六副昂贵的太阳镜。“那些经过良好训练的人会注意到，当他们开始失去抓住每一个词、每一个概念的能力时，”他说。“这就像你生活中的一部分被抹去了。”

C.L.渴望某种治疗——他的决心向制药行业传达了强有力的信息。尽管他在这个年龄段的表现非常好，但他努力争取进入由加州尔湾的Cortex Pharmaceuticals Inc.（COR）开发的一种实验性记忆药物的临床试验。该化合物名为CX516，目前正在针对患有频繁短期记忆丧失的患者进行第二阶段临床试验，这种情况被称为轻度认知障碍（MCI）。尽管这种情况并不会显著干扰日常生活，但它是一个不祥的诊断，因为它可能是更严重问题的早期警告信号。每年大约15%的MCI患者会发展为阿尔茨海默病。

人类试验。

C.L.在今年春天每天服用九颗CX516胶囊，持续了12周。效果立竿见影。“在试验开始时，我只能记住20个单词中的不到五个。到第二周，我能记住20个中的14个。效果非常非常显著。”他已经完成了研究中的部分，并表示停药是“令人心碎”的。“我一直在考虑其他获取它的方法，我不在乎这是否合法。”

如果他再等几年，C.L.应该能够合法地解决他的问题。全球至少有60家制药和生物技术公司正在研发新型记忆药丸。其中约40家正在进行人类试验，这些药物中的第一款可能在未来几年内上市。这些药物的目标远不止于缓解偶尔的“老年时刻”。神经科学家们希望，任何能够改善老年人记忆的药丸也能防止阿尔茨海默病，这是老年人最害怕的诊断。

“在五年内，我们将拥有能够减缓衰退速度或甚至延迟阿尔茨海默病发作五年或更长时间的治疗方法，”加州大学圣地亚哥分校神经科学系主任莱昂·J·塔尔博士预测。制药行业正在花费数十亿美元来研发这样的药丸，原因不难理解。在10年内，所有7700万的婴儿潮一代都将年满50岁或更大，其中多达25%的人可能会发展成某种形式的痴呆。然而，他们并不表现出温和接受衰退的兴趣。正如《神经投资》通讯的出版商哈里·M·特雷西所指出的：“这一代人不接受衰退。”

最终边界。

这也是一个接近危险区域的世代。大脑在20岁时达到最大重量，然后慢慢开始缩小，平均一生中失去10%的体积。几乎不可避免的是，当我们有资格享受老年人折扣时，心理故障将会出现，人们也注意到了这一点。调查发现，75%的50岁以上的人相信他们在过去一年中遭遇了记忆问题。这些人中有些可能反应过度——但很大一部分人并没有。至少有2000万60岁以上的美国人有某种程度的记忆障碍，但尚未达到痴呆的程度。另有450万人是阿尔茨海默病的受害者，这是一种进行性脑病，在十年的时间里摧毁记忆和其他认知功能，直到其受害者几乎无能为力。活得越久，危险就越大——85岁及以上的人中有50%最终会患上阿尔茨海默病。

由于我们中的更多人活到高龄，记忆丧失的趋势线都在上升。阿尔茨海默协会估计，到2050年——届时65岁以上的人数将翻倍，达到7000万——将有1320万阿尔茨海默病患者。算一算，显而易见，承诺保护人们免受这种可怕疾病的药丸将远远超过每年17亿美元的伟哥收入，这种药物是对抗衰老身体的另一种解药。

这样的药丸甚至在研发中，简直是科学的奇迹。人类大脑是医学上最具挑战性的前沿。由超过一万亿个高度复杂的神经元组成，它在身体其他组织揭示许多奥秘之后仍然顽固地不透明。但在过去十年中，这一密码部分被破解。通过使用先进的成像技术、动物实验和基因洞察，科学家们现在拥有了记忆形成这一复杂过程的路线图。

产品跟随知识。去年，第一种能够改善晚期阿尔茨海默病患者思维能力的药物在欧洲获得批准，并广泛预计将在今年秋季获得食品和药物管理局的认可。美满丁由德国公司Merz开发，并不是奇迹药物，它在阿尔茨海默病早期患者中没有显示出效果。但临床试验表明，该药物使最困惑的患者能够独立生活六个月到一年，比他们本来能活的时间更长，而且没有严重的副作用。

记忆诊所正在美国各地涌现。

这比听起来更重要：阿尔茨海默病是美国机构化的首要原因。美满丁标志着过去十年脑研究的第一次重大回报。目前市场上有三种阿尔茨海默病治疗药物——辉瑞的（PFE）阿瑞斯特，诺华的（NVS）艾克森，以及强生的（JNJ）瑞美宁——都能提高一种叫做乙酰胆碱的脑化学物质的水平，并在1990年代初首次出现。这些药物可以将早期患者的病情下滑延迟几个月，但并不能改善思维能力，并可能导致恶心、食欲减退和频繁排便。

相比之下，美满丁是一种智能炸弹。它靶向一种控制谷氨酸摄入的细胞受体，科学家认为这种神经化学物质负责75%的脑细胞之间的通讯。“美满丁代表了真正的进步，一种有意义的治疗进展，”罗切斯特大学的精神科医生皮埃尔·塔里奥博士说。

神经科学家们热切期待更多这样的进展。即使现在，一个巨大的记忆产业的轮廓也开始显现。看看草药补充剂银杏叶：去年在美国的年销售额估计达到了5亿美元，尽管临床试验已证明其能增强记忆的说法是错误的。目前可用的三种阿尔茨海默病药物在美国的销售总额超过了10亿美元，尽管它们存在缺陷。记忆诊所正在全国各地涌现，由从顶级神经科医生到新纪元从业者的各种人领导，而书店的货架上则塞满了关于记忆维护的指南。

咖喱中的疗法？

即使是联邦政府也参与其中。今年，美国照顾阿尔茨海默病患者的费用将超过1000亿美元，使该疾病成为国家卫生研究院的首要任务。它正在赞助十几个或更多潜在记忆增强剂的临床试验，希望能找到一些可以延缓痴呆症发展的东西。抗炎治疗，如阿司匹林和Celebrex，尤其受到研究的青睐，因为大脑中的炎症是阿尔茨海默病的一个标志。维生素E也引起了关注，希望它能保护脑细胞免受通过血液流动并攻击健康细胞的有害分子——自由基的损害。

还有许多其他潜在的疗法也在测试中，包括雌激素、降压药、降胆固醇药物、记忆锻炼和特殊饮食——包括咖喱（因为印度的阿尔茨海默病发生率是世界最低的）。

不过，大多数专家认为，专门针对记忆丧失设计的药物将比任何临时拼凑的治疗方法更有效，并且对发明者来说更有利可图。医学专家估计，美国50岁以上约有800万人患有轻度认知障碍，而制药公司并不打算止步于此。任何获得FDA批准用于认知障碍的药物，肯定会被测试用于下一个模糊思维的等级：与年龄相关的记忆障碍。这种情况的迹象包括偶尔把车钥匙放错地方或无法回忆起一个熟悉的名字。多达1200万美国人遭受这样的失误。

年轻人的“聪明药”会是下一个吗？

如果一种治疗如此轻微记忆丧失的药物获得FDA批准，那么想象一下这条坡道上的下一步并不困难。一种能够延缓与年龄相关的记忆障碍的药物，肯定会吸引医学界所称的“担忧健康”的庞大群体。

这些健康、功能良好的个体有一个共同的恐惧：偶尔忘记一个名字是走向痴呆的第一步。“我的患者中大约一半在50岁左右，都是因为担心而自我推荐的，”纽约记忆与健康老龄化服务的主任Gayatri Devi博士说，这是一家位于曼哈顿的诊所。“因为他们的功能似乎受损，其中一些人坚信自己得了阿尔茨海默病。”

下一个可能需要记忆药丸的是寻求提高考试成绩的大学生。药物开发者都坚称他们对向年轻健康人销售记忆药丸没有兴趣，但这可能无关紧要：已经有证据表明，即使灵活的记忆也可以得到改善。在去年发表的一项开创性研究中，凯斯西储大学的Peter J. Whitehouse给九名健康的飞行员（平均年龄52岁）每天服用阿尔茨海默病轻度药物Aricept。他们与另外九名服用安慰剂的飞行员相匹配。30天后，服用Aricept的飞行员在执行一组复杂的飞行模拟任务时，明显比安慰剂组表现得更好。

要确定阿里塞pt或任何其他药物是否在更大人群中具有相同效果，还需要进行更多的测试。此外，考虑到其不愉快的副作用，阿里塞pt不太可能成为一种流行的“智能药丸”。尽管如此，飞行员研究的成功确实表明，增强记忆的药丸是可能的。然而，推动一种干扰身体控制中心——大脑的药物并不是那么容易。

永恒的现在。

“FDA将非常谨慎地对待任何可能被数百万健康人服用的药物的安全性，”神经投资公司的特雷西说。“这些药物需要跨越一个非常高的门槛，远高于阿尔茨海默病[药物]。”实验性脑药物在临床试验中常常因严重副作用而失败。看看艾兰制药公司（ELN）的一种有前景的阿尔茨海默病疫苗的命运。尽管该药物在临床试验中能够降低疾病水平，但由于一些患者因脑炎而死亡，开发在去年被停止。

艾兰的经历并不是医生在试图治愈大脑时伤害患者的唯一一次。对记忆的突破性见解源于一次试图治疗癫痫的尝试，但结果却非常糟糕。1953年，一位哈特福德的外科医生为了让一名27岁的男性摆脱癫痫发作，切除了大脑深处一个叫做海马体的小结构。他治愈了癫痫发作，但这位被称为H.M.的患者再也没有形成过新的记忆。他可以回忆起手术前的事件，但对几分钟前进行的对话完全没有记忆。他生活在一个永恒的现在。

H.M.的悲惨案例证明了海马体是短暂印象转化为永久记忆的地方。每一个进入海马体的感觉，无论是一个口头名字、某种视觉印象，还是新手机的使用说明，都会在神经元内部引发电荷，这些神经元构成了大脑。电荷刺激细胞释放一锅翻滚的神经递质，这些递质通过称为突触的微小间隙传递信息，连接彼此的神经元。这数百万个信号来回闪烁的时间越长，连接就越强，产生的突触也越多——一个神经元可以拥有多达10,000个突触。最后，一组神经元聚集在一起保留数据，大脑重新塑造自己以创造存储空间。

“用进废退”可能适用于记忆

从一个数字被听到直到它被永久存储的整个过程，可能需要几个小时甚至几天。随着年龄的增长，大脑无法如此快速地执行这一复杂的舞蹈。肯塔基大学的一项最新研究表明，导致心理减缓的遗传变化可能在40岁时就开始，结果在十年或二十年后显现。这并不意味着我们别无选择，只能不断变得愚蠢。即使大脑吸收新信息的能力减缓，它在存储和调用已有信息方面会变得更好，这基于过去的经验。年龄确实带来智慧。

持续的心理活动也可能抵御痴呆症。几项研究为“用进废退”策略提供了可信度。最近的一项研究由纽约的阿尔伯特·爱因斯坦医学院于六月发布，跟踪了469名75岁或以上的人五年。心理活动排名前1/3的人群，痴呆症的风险比排名后1/3的人群低63%。每周参与一次吸引人的心理活动，风险降低了7%。然而，一些科学家怀疑，在那些心理参与度较低的研究参与者中，阿尔茨海默病可能已经扎根，这可以解释他们的较低排名。

几乎可以肯定，尽早开始心理挑战是有帮助的。研究一再表明，在10岁之前接受有限或没有正规教育的人在晚年患阿尔茨海默病的风险更高。可能是因为在大脑年轻和可塑性强的时候进行密集学习大大增加了突触的数量。随着年龄的增长，或者在受伤的情况下，例如中风，大脑可以调用这些储备。这时，父母在你小时候强迫你上钢琴或法语课的经历可能会有所回报。“你一生中形成的突触越多，随着年龄的增长，你就越能倾斜对你有利的平衡，”约翰霍普金斯医院的神经学家、书籍《记忆疗法》的作者马吉德·福图希博士说。

“绝望的行为。”

不幸的是，即使是最优秀和最聪明的人，记忆也可能会消失。W.D.是一位78岁的马里兰州医生，1993年退休，但仍然非常活跃。四年前，他开始注意到问题。他会忘记自己在车里要去哪里，或者刚刚吃过哪个餐厅。“我以前头脑清晰，现在我必须停下来思考东西在哪里，”他说。他的医生排除了阿尔茨海默病，但这让他更加疑惑到底出了什么问题。“这让人沮丧。”

医生无法预测谁会面临如此严重的记忆丧失风险。他们甚至无法在患者去世之前确定诊断阿尔茨海默病：只有在尸检时才能检测到大脑中坚硬斑块的聚集。这种斑块是由一种叫做淀粉样蛋白的蛋白质积累引起的，它会慢慢破坏神经元，从海马体开始。目前尚不清楚淀粉样蛋白是阿尔茨海默病的原因还是症状，但科学家们相当确定它在精神衰退明显之前的10到20年就开始积累，而到那时，逆转这一过程已经为时已晚。

“目前的阿尔茨海默病治疗是一种绝望的行为，”哥伦比亚大学精神病学教授埃里克·R·坎德尔博士说。“如果我们想要有所改变，就必须更早开始[干预]。”因此，重点放在早期记忆丧失上，当大脑仍有机会自我拯救时。在这一领域的成功将很大程度上归功于对动物的研究，这些动物可能记忆的东西远少于人类。昆虫、猿类和人类的大脑似乎以相似的方式工作。坎德尔因其在记忆方面的突破性发现而获得2000年诺贝尔医学奖，这些发现源于对海蛞蝗的艰苦研究。坎德尔的发现得到了长岛冷泉港实验室的研究员蒂姆·塔利的扩展，他的研究基于果蝇的大脑。

对这两种微不足道的生命形式的研究引发了对记忆理解的革命。坎德尔发现一种叫做环磷酸腺苷（cyclic-amp，或CAMP）的神经递质在增强突触中起着关键作用。CAMP激活一种叫做CREB的蛋白质，而CREB又开启控制释放对长期记忆至关重要的神经递质的基因。“把CREB想象成一个总承包商，组织构建记忆的基因级联，”塔利说。一旦发现CREB，塔利就开始设计一种CREB蛋白质永久激活的果蝇品系。结果是：具有摄影记忆的果蝇。这些CREB果蝇在只尝试一次后就能记住如何在一个特别设计的水箱中找到糖水，而普通果蝇则需要经过多次训练才能做到。

既有进攻性药物策略，也有防御性药物策略

坎德尔和塔利都成立了公司，以追求他们的发现，特别是针对轻度认知障碍和与年龄相关的记忆障碍。坎德尔的公司，位于新泽西州蒙特维尔的记忆制药公司，进展最为顺利，正在研发能够阻止CAMP分解的药物。记忆制药与罗氏控股有限公司达成了1.5亿美元的合作，并且有六种药物在研发中，其中一种正在进行早期阶段的人体测试。塔利的海利康治疗公司位于纽约州法明代尔，仍在实验室中研发旨在增强CREB活性的药物，并在小鼠中取得了良好的结果。

坎德尔和塔利的声誉为他们的公司增添了光彩。但即使是塔利也承认，海利康开发的任何记忆增强剂“承诺只是这个新兴药物行业中的一员。”其他几个候选药物的进展要快得多。

这些药物大致可以分为两类，防御性和进攻性。它们要么增强有助于记忆形成的神经递质，要么阻止那些妨碍这一过程的神经递质。例如，Cortex Pharmaceuticals正在研究一组称为安帕克药物的药物，这些药物增强神经递质谷氨酸，刺激其产生更多的突触。其中进展最为顺利的是CX516，这种药物在早期试验中使健康的65至75岁志愿者的记忆比安慰剂组提高了两倍多。这种药物还改善了一小组瑞典医学生的认知表现，这一有趣的迹象表明该药物可能对年轻人和老年人都有效。Cortex正在与法国的Les Laboratories Servier合作，进行一项针对轻度认知障碍患者的150名患者的临床试验，预计今年完成。

防御策略正在由加利福尼亚州半月湾的Saegis制药公司推进。它的药物SGS742阻断gaba，这是一种可以抑制记忆巩固的神经递质。针对轻度认知障碍的第二阶段试验结果尚未公布，但Saegis首席执行官Rodney Pearlman表示：“我们确实看到与安慰剂组相比具有统计学意义。”

胆固醇关联。

目前也有许多现有化合物正在研究中。由NIH赞助的一项备受关注的试验将尝试确定他汀类药物（如Zocor和Lipitor等流行的降胆固醇药物）是否可以减缓记忆丧失。纽约西奈山医学中心阿尔茨海默病研究中心主任Kenneth Davis博士表示，这样的关联是有道理的，因为在高胆固醇患者的动脉中堵塞的斑块与阿尔茨海默病患者大脑中的斑块有某些共同点。这些大型预防试验需要几年时间才能产生明确的答案。到那时，许多正在研发的记忆药物也可能会上市。

届时，怀疑记忆衰退的人可能会访问一个特殊的诊所，在那里他们将进行一系列测试以评估认知功能。根据结果，他们将获得一套脑部锻炼并开处方记忆药物。“这个努力，”Tully设想，“将带来我们感知周围世界和记住我们对其贡献的能力的持久改善。”这是每个超过40岁的人都可以接受的愿景。

更正与说明在与本故事相关的“记忆魔法”表格中，Saegis制药公司的药物目标描述不正确。它阻断一种可以抑制记忆巩固的神经递质。

作者：凯瑟琳·阿恩斯特