抵御艾滋病的门 - 彭博社

乍一看，艾滋病的战争进展顺利。自1996年以来引入的强效药物使美国的死亡人数降至每年不到20,000人，而1995年的峰值为50,000人。但事实是，人类与微生物之间的斗争仍在继续。

美国每年仍有约40,000例新感染病例——这种疾病在非洲及世界其他地方造成了毁灭性的影响。此外，这些药物有重大局限性。它们昂贵且通常服用复杂。经过多年的使用，它们会导致潜在的危及生命的副作用。而且它们正被病毒所智胜，病毒正在发展突变，使其能够逃避药物。现有的治疗“正达到极限，”治疗行动小组的抗病毒项目主任罗布·坎普说。

研究人员现在正在用一系列新武器进行反击。今天批准的24种艾滋病药物中有23种仅在病毒生命周期的两个点上对抗HIV——都是在病毒已经强行进入细胞并劫持其机制以自我复制之后。相比之下，马里兰大学人类病毒学研究所的主任、HIV的共同发现者罗伯特·C·加洛博士预测，“下一波主要药物将是进入抑制剂。”通过阻止HIV进入，这些新疗法实际上将试图将病毒变成一个无牙的怪物，除了愤怒地摇晃细胞的门把手外无能为力。确实，人类基因组科学公司的首席执行官威廉·A·哈塞尔廷补充道，“大家希望的是，随着一种或多种药物加入鸡尾酒，我们可能会获得终身缓解。”

分子舞蹈

对抗HIV的新方法是关于病毒如何强行进入细胞的复杂分子舞蹈的一系列发现的结果。当微生物在血液中漂浮穿过身体时，它寻找所谓的CD4细胞。这些免疫系统细胞在其外膜上具有自然的对接口，或称受体——也称为CD4。病毒首先利用其外壳上的一种蛋白质，名为gp120，粘附在CD4受体上。这触发gp120改变其形状，恰好可以与目标细胞上的第二个受体结合，称为CCR5。然后是最后的攻击。病毒释放出一种名为gp41的蛋白质，它展开以像鱼叉一样刺入细胞膜。细胞的防御被突破，细胞壁打开，允许致命的病毒基因进入。

突变恐惧

揭示这一分子围攻的细节使研究人员能够设计药物，在每一步阻止微生物。例如，百时美施贵宝公司（BMY ）和Progenics制药公司（PGNX ）拥有针对病毒gp120的化合物。通过抓住寻求与CD4结合的部分，这些药物阻止病毒附着。在早期的人体试验中，Progenics的药物成功降低了血液中的病毒水平。

然而，一个担忧是，病毒会突变以抵抗针对其自身蛋白质的药物。因此，另一种方法是“针对一种宿主蛋白，这种蛋白不应该突变，而不是病毒蛋白，”Tanox Inc.（TNOX ）的首席医疗官William R. Shanahan博士解释道。他的公司正在开发一种粘附在CD4受体上的抗体。如果细胞表面所有的对接口都被药物占据，那么HIV就找不到地方进行对接。

到目前为止，Tanox的药物没有遇到其他阻断CD4受体的努力所困扰的问题：副作用。CD4对正常人类功能至关重要，使用药物覆盖它可能会损害细胞的重要免疫系统角色。但另一个关键受体CCR5没有这个问题。事实上，具有自然缺陷CCR5受体的人看起来很健康——他们对HIV感染和感染后发展为艾滋病具有抵抗力。作为药物的靶点，CCR5“已经通过自然的实验得到了验证，”施瑞德公司（SGP）研究所副总裁Gregory Reyes博士说。

施瑞德几年前开始了一个名为SCH-C的CCR5阻断剂的人体试验。“在仅仅10天的给药后，病毒水平下降，”Reyes说。“这非常令人兴奋。”不幸的是，该药物在高剂量下也导致心律失常。因此，施瑞德转向另一种化合物，称为SCH-D，它在试管中更有效且没有副作用。临床数据预计将显示患者的病毒水平大幅下降。

来自辉瑞公司（PFE）的CCR5阻断剂UK 427-857也传来了额外的有希望的结果。在初步的10天试验中，“我们已经显示出病毒载量下降了10到100倍，”该公司的临床研究副总裁Stephen Felstead博士说。与此同时，Progenics和人类基因组科学公司正在测试针对CCR5的抗体——大型生物分子，而不是大型制药公司正在开发的小化学物质。这些抗体必须注射，但一剂可能持续几周，HGS的研发负责人Craig A. Rosen解释说。

还有另一种巧妙的方法可以阻止病毒进入细胞：在病毒停靠后搞乱 gp41 鱼叉。这是 Trimeris Inc.（TRMS）和 Roche Group（RHHVF）通过他们的药物 Fuzeon 采取的策略，该药物在三月份获得了食品和药物管理局的批准。该药物确实可以降低病毒水平，尽管它的制造过程复杂，并且必须每天注射两次。Trimeris 目前正在测试第二代版本。

当然，任何实验药物都没有保证会成为畅销药。开发艾滋病药物尤其困难，因为任何新药都将与现有治疗方案结合使用。这意味着公司必须测试他们的候选药物，以确保在作为鸡尾酒的一部分使用时没有令人担忧的相互作用。例如，辉瑞正在等待其 CCR5 阻断剂的相关研究结果。“在我们承诺进行大规模项目之前，我们只想确保一切正常，”Felstead 解释道。

尽管如此，艾滋病专家相信这些障碍将会被克服，针对 HIV 的强大武器即将到来。“我认为进入抑制剂可能成为 HIV 治疗的未来，”人类病毒学研究所的联合创始人罗伯特·R·雷德菲尔德博士说。如果这些还不够，研究人员还有其他攻击病毒的想法。其中之一是阻止 HIV 用来将其基因插入目标细胞 DNA 的酶整合酶。战斗将继续，但研究人员相信他们在与这种微小微生物的战争中正在获得优势。

约翰·凯瑞在华盛顿