癌症药物的历程 - 彭博社

哈兰·W·瓦克萨尔刚刚在科罗拉多州的特柳赖德降落，准备与家人一起度过滑雪假期时，他接到了一个只能用“苦乐参半”来形容的电话。作为ImClone Systems Inc.（IMCL）的联合创始人，瓦克萨尔博士花费了过去十年开发的癌症药物Erbitux，终于在2月12日获得了食品和药物管理局的批准。

但瓦克萨尔无法与他的ImClone同事们庆祝；他去年七月已经辞职。他也无法与他的兄弟、ImClone的联合创始人塞缪尔·D·瓦克萨尔分享他的喜悦。萨姆目前因内幕交易在联邦监狱服刑七年，而哈兰的手机号码并不是他被允许拨打的号码之一。

尽管如此，哈兰说：“我感到得到证明。我很高兴我们能够将一种新的癌症药物带给患者。我对花了这么长时间感到失望。我也很伤心我没有在这个对我生活有着重要意义的公司工作了20年。”

与Erbitux相关的几乎所有人都被类似的情绪所困扰，这种药物因其在一系列企业丑闻中的角色而获得了更多的名声，而不是因其对抗癌症的疗效。自从FDA在2001年12月28日拒绝考虑ImClone的第一次申请以来，该公司经历了内幕交易和税务丑闻、股价波动、国会听证会、管理层变动，以及关于该药物是否真的有效的不断质疑。最终的耻辱：Erbitux在玛莎·斯图尔特因妨碍司法而受审中扮演了重要角色，涉及她在2001年12月27日出售ImClone股票的事件。

**真正的信徒。**根据新任首席执行官丹尼尔·S·林奇的说法，ImClone能够在所有动荡中生存下来的唯一原因是：“公司里的每个人都真的相信这款药物有效。”正因如此，ImClone成功留住了所有高级员工，过去两年的员工流失率保持在2%到3%的低水平。监管事务副总裁莉莉·W·李承认：“有时候我们都考虑过离开，或者我们的亲密朋友会说，‘你不觉得应该离开吗？’”但她表示，“每个人都专注于将药物送到患者手中。其余的只是噪音。”

这本不应该如此困难。在2001年，Erbitux，一种阻止癌细胞生长的抗体，是生物技术的明星。一项临床试验发现，Erbitux在22.5%的晚期结肠癌患者中缩小或稳定了肿瘤，这对于癌症药物来说是一个强有力的结果。那年九月，百时美施贵宝公司以20亿美元收购ImClone的20%股份及美国市场营销权。ImClone在一个月后提交了批准申请。

但到12月初，FDA的热情开始减退。接近申请过程的消息人士表示，当时该机构没有主任，内部存在分歧。一些工作人员不同意ImClone临床试验的设计，因为它仅测试了Erbitux与标准化疗的联合使用。没有单独测试药物的“对照组”。

当FDA在12月28日拒绝申请时，李表示ImClone团队对反对意见的数量感到震惊。大多数拒绝申请的信件通常只有一两页，并且从未公开。“一封九页的拒绝申请信相当令人畏惧，”李说。更糟糕的是，这封信在一月份被泄露给了媒体。“那封信重写了我们与FDA互动的历史，当它公开时，让人觉得公司不诚实，”哈兰说。

在春天，当萨姆·瓦克萨尔试图在12月27日抛售他所有的ImClone股票时，虚假行为的外观只会加剧，因为FDA的一名工作人员泄露了申请将被拒绝的消息。即使在他的恐慌公开之前，百时美施贵宝也不确定是否想参与这场混乱。林奇于2001年4月作为首席财务官加入ImClone，是与百时美施贵宝达成原始交易的关键谈判者。2002年1月，他不得不阻止百时美施贵宝的违约行为。他的态度是：“交易就是交易。”ImClone同意接受来自百时美施贵宝的稍低付款，但就这样。

**“绝望一击”。**在2002年2月与FDA的会议后，百时美施贵宝决定值得拥抱Erbitux。“关于接下来该怎么做进行了很多讨论，但我们所有的注意力都集中在拒绝提交信从未质疑药物是否有效这一事实，”百时美施贵宝战略高级副总裁安德鲁·G·博德纳博士说。

然而，两位合作伙伴之间的关系在一段时间内仍然冷淡。ImClone坚定地掌控申请过程，一位ImClone的消息人士表示，百时美施贵宝“嘲笑我们采取的方法。他们称之为我们的‘绝望一击’。”这种方法是基于在欧洲进行的329名患者的Erbitux试验，由德国默克KGaA公司进行。默克在一半患者中单独测试Erbitux，在另一半患者中与化疗联合使用，给FDA提供了它想要的对照组。“很难说百时美施贵宝是否同意默克的研究，”李说，“但FDA是同意的。”

公开场合，ImClone遭受了许多不同的指责。萨姆·瓦克萨尔在2002年4月辞去了首席执行官职务，哈兰接任。6月，萨姆因内幕交易被捕，并在10月认罪。“每个人都承受着巨大的压力，但我对ImClone员工能够进行情绪隔离的能力感到非常印象深刻，”埃尔比图克的共同发现者、休斯顿M.D.安德森癌症中心的院长约翰·门德尔松博士说。根据博德纳的说法，在布里斯托尔，“我们只是一再说，‘是药物，傻瓜。’”

负责审批流程的哈兰表示，他每周都会与ImClone的员工会面，以提升士气。“我鼓励他们提出任何问题。”ImClone还建立了一个系统，允许员工匿名提问。

增强投资者信心要困难得多。到2002年9月，ImClone的股票从一年前的每股70多美元跌至5.24美元。但情况在11月开始好转，当时FDA在近两年没有领导者的情况下，终于迎来了新专员。马克·B·麦克莱伦博士明确表示，他希望简化药物审批流程，自2000年以来，该流程已经减缓到几乎停滞，华尔街对整个生物技术行业的信心也随之上升。“我不能说如果没有麦克莱伦专员，申请会不会有所不同，”博德纳说。“但他的存在肯定没有阻碍这个过程。”

ImClone很快经历了自己的领导层变动。2003年4月，哈兰因联邦调查公司未支付萨姆股票期权税款而被要求辞去首席执行官职务。7月，哈兰决定彻底辞职。林奇成为第一个不叫瓦克萨尔的人来管理ImClone。

林奇的工作很快变得容易多了。到2003年春天，默克试验的初步结果出来了，这家德国公司报告了22.9%的反应率，略高于ImClone在早期试验中获得的结果。2003年6月5日，百时美施贵宝和ImClone的官员与FDA工作人员会面。“他们告诉我们，‘提交结果，’”博德纳说，这无疑是该机构对新的Erbitux数据感到满意的迹象。

在8月14日，ImClone重新提交了申请，这次药物顺利通过。Erbitux在六个月后获得批准，并于2月24日上市，价格为每剂2500美元。

仍然存在一些潜在的绊脚石。ImClone必须获得FDA对其Erbitux生产工厂的认证；目前生产是外包的。该公司还需要获得其他癌症的批准，以最大化销售。如果想要最大化销售，Erbitux现在正在卵巢癌、头颈癌和肺癌中进行测试。

至于两位创始人，萨姆还有六年的刑期要服，而哈兰正在考虑下一步该做什么。门德尔松拒绝对在1990年代初唯一愿意冒险投资他药物的两个人投以石头。无论人们对这个人有什么看法，“萨姆确实是一个有远见的人，”门德尔松说。而哈兰则指出，与许多其他卷入最近丑闻的公司不同，ImClone——以及患者——最终得到了一个产品。

由凯瑟琳·阿恩斯特在纽约撰写，杰克·尤因在法兰克福报道