修复生命的引擎 - 彭博社

大卫·阿梅斯在2002年于卡波圣卢卡斯的冲浪板上划向大海，希望能抓住一个巨大的浪潮时，意识到情况非常糟糕。这位当时40岁的硬核冲浪者、骑自行车者和举重者，连出海到浪潮的力量都没有。几个月后，他被告知了一个残酷的诊断：肌萎缩侧索硬化症，更为人知的是卢·盖里格病。这种疾病摧毁大脑和脊髓中的运动神经元，逐渐剥夺受害者的运动能力——最终连吞咽或呼吸的能力也会丧失。没有治愈的方法，患者不太可能活过五年。

自从收到这个消息以来，阿梅斯尝试了从抗炎药物到中药的各种方法。尽管如此，他知道自己最好的希望在于尚未被发现的东西：一种重新生长他大脑中失去的神经细胞的方法。科学家们确信这是可能的。但将信念转化为治疗的努力受到研究挫折、资金短缺以及围绕干细胞的政治风暴的阻碍。这些细胞可以成为生长身体多种组织的通用来源，而最具多功能性的细胞是从人类胚胎中提取的，这引起了一些宗教团体的谴责。“当你有一种快速恶化的疾病时，这令人沮丧，”阿梅斯说，他是一名旧金山的律师。“我们会到达那里。这只是时间问题。”

Ames的故事捕捉了希望与承诺之间悲惨的碰撞，这定义了被称为“再生医学”的新兴领域。全球各地的学术和生物技术实验室中，越来越多的科学家正在开创一种治愈疾病的新方法。他们的目标不是开发能够减缓大脑衰退的药物，也不是通过制定模仿的降胆固醇药丸并告诉人们少吃土豆片来对抗心力衰竭。这些前沿科学家希望重新编程人类身体，使其自我愈合。

再生是生物技术的圣杯——也是终极科学难题。大多数生物体都被硬连线为能够自我愈合。但当涉及到再生整个身体部位时，人类却显得格外不足。确实，如果我们擦伤了膝盖，我们会长出新的皮肤。我们的肝脏在某种程度上也能再生。即使是被切断的指尖在适当的情况下也会再生。但与之相比，比如一只卑微的蝾螈，它可以再生腿、尾巴、下颚、肠道、脊柱——甚至眼睛的部分。科学家希望人类也能做到这一点。

国外的进展

许多研究人员以及患者和他们的亲属都确信，干细胞提供了一条通往再生的途径。这就是为什么如此多人站出来抗议布什政府对胚胎来源的干细胞研究施加的严格资金限制。“我实在看不出我们怎么能对此视而不见，”南希·里根在5月8日为干细胞研究筹款的盛会上说。“我们已经失去了太多时间，我无法忍受再失去更多。”

来自此类研究的疗法可能有一天会帮助阿尔茨海默病的受害者——尽管不太可能有任何疗法能及时帮助这位十年前被诊断的前总统。值得注意的是，跨党派对干细胞研究的支持正在迅速增长。南希·里根的评论是在众议院206名成员签署一封信给乔治·W·布什，恳求他放宽限制的几天后发表的，这些限制使得联邦拨款无法用于涉及任何但非常有限的一组在政府实施禁令之前分离的细胞的项目。

学术活动家还有另一个理由来推动解除禁令：胚胎干细胞研究在欧洲和亚洲迅速发展，这意味着受限的美国实验室可能会在这一新兴科学的重要分支中被超越。“联邦政府放弃了一个伟大的机会。美国可能会失去其竞争优势，”哈佛大学医学教授、该校新干细胞研究所的共同主任大卫·T·斯卡登说。

再生运动的主要焦点是生命的双引擎：大脑和心脏。对新疗法的需求在这里尤为迫切。心脏病每年导致超过70万美国人死亡，使其成为美国的主要死亡原因。还有20万人死于中风、阿尔茨海默病、帕金森病和其他脑部疾病。这些灾难的成本每年高达4000亿美元，其中至少150亿美元用于治疗症状的药物，而这些药物几乎无能为力。毕竟，当一片心肌在心脏病发作期间缺氧时，它就会死亡。没有任何东西可以复活它。

随着胚胎干细胞的争论持续，几家生物技术公司正在从一些不那么有争议的材料中发现有前景的再生疗法。一些公司正在研究可以从肌肉或骨髓中提取的成人细胞，然后植入患者体内以刺激修复。其他公司则在寻找可能利用身体固有再生能力的蛋白质。首批此类治疗可能在五年内上市。

大型制药公司正在慢慢意识到再生不再是一个空想。强生（JNJ）、惠氏（WYE）和礼来（LLY）等公司正在该领域进行重大投资（表）。“我们相信创新新药具有巨大的潜力，“礼来公司的科学家罗莎蒙德·C·史密斯说。更不用说再生销售和利润的重大机会：咨询公司Decision Resources Inc.估计，针对心脏和脑部疾病的治疗市场在未来十年可能翻倍，达到358亿美元。

风险投资公司在哪里？

尽管前景诱人，但重生心脏和大脑的斗争肯定会漫长而痛苦。迄今为止，几乎每一次进展都伴随着一系列挫折，从矛盾的测试结果到早期试验中患者遭受的危险副作用。这些令人沮丧的发展，加上对胚胎干细胞的抗议，已经吓跑了一些投资者。“我们知道这将会很大，“风险投资公司Oxford Bioscience Partners的高级合伙人艾伦·G·沃尔顿说，“但我们在等待某人取得重大突破，然后再进行投资。”

突破在望吗？大自然给我们带来了乐观的理由。在波士顿儿童医院的一个小实验室里，3000条斑马鱼正在为心脏医学的未来开辟道路。两年前，在这里工作的哈佛科学家们做出了一个惊人的发现：与哺乳动物不同，斑马鱼可以再生心脏。在研究中，科学家们切除了每条鱼20%的心脏组织，惊讶地看到心脏细胞在伤口周围增殖，并开始生成替代肌肉。很快，这些鱼就长出了新的心脏，功能与它们出生时的心脏一样良好。下一步是识别所有触发这一自动修复过程的基因和蛋白质。

当科学家们努力将斑马鱼现象转化为对人类有用的东西时，许多生物技术公司正在寻找其他修复心脏的方法。在距离哈佛斑马鱼实验室两英里的地方是Genzyme公司（GENZ），全球第四大生物技术公司，年销售额达17亿美元，是再生医学的先驱之一。Genzyme的实验过程涉及从经历过心脏病发作的患者身上切除大约小橡皮球大小的腿部组织。被称为“肌母细胞”的肌肉细胞被提取、培养，并直接注入这些患者心脏受损的区域。这些不是干细胞，因此它们不能转变为多种类型的组织。但Genzyme的科学家们相信，这些细胞可以防止心脏壁随着时间的推移而变薄——这是心脏病发作后不可避免导致充血性心力衰竭的严重后果。在法国的早期试验中，10名患者的心脏泵血效率平均提高了35%。

肌母细胞还没有准备好在心脏护理病房中首次亮相。基因科技公司的试验中，一些患者出现了心律不齐，而这些细胞可能是罪魁祸首。此外，所有患者在旁路手术期间接受了肌母细胞治疗，因此没有人知道患者的改善有多少可以归功于细胞，而不是手术。“我们还不能对此做出太多判断，”基因科技的执行副总裁、心血管研究负责人厄尔·M·“杜克”·科利尔说。“这能延长生命吗？我们急于知道。”基因科技已经启动了一项大型研究来找出答案。

显而易见的是，肌母细胞只是生物技术宏伟目标的第一步：真正的再生，像斑马鱼那样。大腿细胞无法产生心肌，因此永远不会成为真正的替代品。这就是为什么基因科技和其他地方的科学家正在实验干细胞，这些细胞尚未形成最终身份。许多科学家希望能够促使它们演变成心肌——或其他具有同等潜力的东西。越来越多的证据表明，我们身体在一生中所拥有的成人干细胞可能为修复受损身体部位提供丰富的原材料。

骨髓，身体免疫系统的黄金核心，可能是再生的源泉。在匹兹堡大学麦戈万再生医学研究所的一项研究中，患有充血性心力衰竭的患者从骨髓中提取了两种类型的成人干细胞，然后在旁路手术期间将其植入心脏。4月25日，该大学宣布，在六个月后，接受细胞治疗的患者的心脏泵血效率比仅接受手术的患者高出24%。组织样本表明，这些细胞在患者的心脏中扎根，然后产生一种信号新肌肉正在生成的蛋白质。“这些人中有些人无法工作，现在他们已经回去工作了，”领导该研究的阿米特·帕特尔博士说。“这非常有前景。”

对成人干细胞的这种乐观总是伴随着一丝担忧。科学家们尚未确定这些细胞是否能产生真正的心脏或大脑组织。而且尚不清楚这些细胞在体内是否能停留足够长的时间以完成足够的修复工作。许多干细胞支持者仍然坚信，只有胚胎干细胞才会真正具有再生能力。毕竟，它们是整个身体生长的种子。可以想象，它们可以从早期胚胎中提取，在实验室中培养，并给予它们转变为心肌、神经元或任何其他组织所需的信号，以供需要的患者使用。

目前，一场政治风波压制了这些希望。布什总统在2001年实施的研究资金禁令旨在安抚那些厌恶胚胎破坏的支持者以及反对克隆胚胎以提取干细胞的其他人。美国科学家无法利用国立卫生研究院的拨款——这一关键资金来源，来衍生新的干细胞株，甚至无法研究那些在海外发现的细胞。这让像帕金森病患者迈克尔·J·福克斯这样的干细胞支持者感到愤怒。“这项研究不应被视为政治工具。这是一个潜在的突破，可能对人们的生活产生巨大影响，”他说。

填补空白

一些干细胞研究人员正在与法律作斗争。今年三月，哈佛大学教授道格拉斯·A·梅尔顿宣布，他利用私人捐赠资金创建了17条新的胚胎干细胞系。哈佛随后公布了筹集1亿美元私人资金以创建干细胞研究所的计划。“我们不是一个政治组织，”梅尔顿说。“我们不必担心选举结果。我们唯一关心的是，从科学上讲，这是正确的事情。”

各州也将努力填补资金空缺。加利福尼亚州的活动人士收集了超过100万份签名，以支持一项州级投票倡议，计划在未来10年内拨款30亿美元用于干细胞研究。如果在11月通过，游说者表示这将使加利福尼亚在财政上与许多优先考虑此类研究的国家（包括英国和韩国）相当。

像约翰·阿梅斯这样的志愿者正在努力让这一倡议保持在公众视野中。作为路·盖里格患者大卫·阿梅斯的父亲，他在街角花费了许多天收集签名。他的担忧夹杂着对他认为能够治愈他儿子的研究进展缓慢的愤怒。“看到科学受到宗教信仰的支配，我感到震惊，”70岁的阿梅斯说。“我现在是一个活动人士。我会直面你。”

在生物技术公司Geron Corp.（GERN）的旧金山实验室，活动主义采取了纯粹的科学形式。Geron正在努力将胚胎干细胞转变为微观再生工厂。11月，Geron宣布其一项实验性产品帮助部分瘫痪的脊髓损伤大鼠恢复了大部分四肢行走的能力。这个技巧涉及强迫胚胎细胞“分化”为一种产生髓鞘的成年细胞——髓鞘是一种保护性涂层，覆盖在神经纤维上，使其能够传递来自大脑的电信号。髓鞘的破坏是几种神经系统疾病的罪魁祸首。

虽然干细胞受到了最多的关注，但许多科学家对这些细胞产生的裸蛋白的恢复能力印象深刻。再生的关键可能简单到只是一种蛋白质，或者可能是一种蛋白质、化学物质和细胞的鸡尾酒。生物技术巨头安进公司（AMGN）正在测试一种叫做GDNF的分子。它刺激产生多巴胺的神经元的生长，而多巴胺在帕金森病患者中缺乏。在3月的一次华尔街分析师会议上，安进展示了患者努力从椅子上站起来并走过房间的视频。在GDNF注射到他们的大脑后，他们完成这一简单任务的能力显著提高。

尽管如此，基于蛋白质的药物有一些缺点，这可能使某些患者无法耐受。由于它们是大分子，难以穿透或在大脑中扩散。这意味着它们必须通过外科植入的设备直接注入受损区域。而且这些药物在体内停留的时间不长，因此必须持续输注才能产生任何效果。“GDNF是一个初步的步骤，”安进公司研究与开发的执行副总裁罗杰·M·佩尔穆特说。“我们需要更好的方法来做到这一点。”

生物技术初创公司Titan Pharmaceuticals Inc.（TTP）正在押注于通常在人体眼睛后部发现的细胞。在从组织库获得细胞后，该公司对其进行纯化，在实验室中培养，然后将其放置在明胶珠上。当这些珠子植入大脑时，细胞会固定在原地并持续释放多巴胺。在早期研究中，接受该程序的帕金森病患者在运动功能上改善了48%。

许多生物技术公司正在追求一种更具争议性的递送方法：基因治疗。这个想法是将治疗基因直接插入患者的细胞中，使用病毒或其他载体作为递送工具。1999年，18岁的杰西·盖尔辛格在接受基因治疗以纠正一种罕见的代谢紊乱时去世，研究几乎停滞不前。但许多再生的支持者继续前进，坚信基因可能是将促进修复的药物有效输送到大脑和心脏的最佳载体。Genzyme正在实验一种名为HIF的基因——被认为通过刺激强健的血管在受损心脏中生长来促进心脏修复。

然而，Gelsinger悲剧证明了干扰身体自然倾向是多么危险。即使安全问题得到解决，生物技术行业仍将面临另一个艰巨的问题：如何在工业规模上进行这种“细胞疗法”？处理细胞极其困难。它们必须从患者身上外科手术取出，然后经过精细处理才能重新植入。亚特兰大的美国心血管研究所的医学主任兼首席科学官尼古拉斯·克罗诺斯博士估计，一个繁忙的心脏中心每年可以进行25,000个手术。相比之下，一个可能兼任干细胞中心的骨髓移植设施通常每年只能处理150名患者。“这是一个不同的数量级，”克罗诺斯说。

一个可行的解决方案可能最终会在细胞本身中找到。初创公司Osiris Therapeutics Inc.和Neuronyx Inc.正在实验可能从捐赠者那里收集的成人干细胞亚群，这些细胞可以在不引发免疫反应的情况下施用于任何患者。至少，这是希望。“每家医院的药房都能够为每位心脏病患者准备好冷冻细胞袋，”Osiris的研究副总裁马克·F·皮滕格设想道。

如果再生可以通过一瓶药丸来实现呢？这个梦想驱动着位于马萨诸塞州剑桥的Curis Inc.（CRIS）的科学家，他们正在研究“信号通路”，这些分子主开关产生对再生至关重要的蛋白质洪流。一个通路被称为Hedgehog，因为早期研究中使用的果蝇胚胎的刺刺外观。Curis正在开发旨在在心脏病发作或中风后打开Hedgehog的药物。在动物实验中，这些分子动员干细胞在受损组织中生长。“我们正在利用身体自身的修复能力，并稍微增强它，”首席科学官李·L·鲁宾说。

这样的创新永远不会没有风险。而且对于那些受到退行性疾病困扰的人来说，它们可能来得不够快。但无论是政治还是资金障碍都不太可能阻止再生医学知识的不断涌现。

作者：阿琳·温特劳布

与迈克尔·阿恩特在芝加哥合作