关于一种神奇药物的思考 - 彭博社

他们是现代的奇迹药物。降脂药，销售名称如立普妥和佐卡特，每年销售额达到190亿美元，是世界上最畅销的药物。为什么？一项又一项的研究表明，对于心脏病高风险人群，它们能减少致命心脏病发作的数量。证据表明，降脂药可能降低阿尔茨海默病的风险，并减缓多发性硬化症的进程。因此，许多医生半开玩笑地说，降脂药应该被放入饮用水中，这并不奇怪。

然而，尽管降脂药的好处已得到充分证实，一些医生认为它们的副作用并未受到足够的审查。一部分患者报告肌肉疼痛，但尚不清楚这些症状的普遍程度或它们是否可能是长期肌肉损伤的迹象。此外，一些科学家担心这些药物可能对某些患者的认知功能产生负面影响。如果是这样，这种影响是永久的吗？谁最有风险？制药行业已经花费数百万美元来宣传降脂药的优点并寻找新的用途。而在回答这些令人困扰的问题上，投入的精力要少得多。

在这个阶段，几乎没有人预测降脂药会遭遇像默克公司的（MRK）止痛药Vioxx那样的失宠事件，后者可能伤害了数千名患者，并可能引发一些世界上最昂贵的药物相关集体诉讼。但正如Vioxx事件所示，美国监管系统在长期发现处方药副作用方面存在令人担忧的漏洞。即使一些降脂药的宣传者也承认需要进一步的研究。如果研究能够帮助识别出哪些人最容易受到副作用的损害，那么那些最有可能从降脂药中受益的人可能更有可能服用它们。

这种评估的需求只会变得更加紧迫。国家健康指南指出，大约有3600万美国人需要降胆固醇治疗。随着研究表明，患者通过将LDL或“坏”胆固醇降低到被认为是正常水平以下可以受益，一些专家担心，降胆固醇药物可能会被开给越来越多心脏病风险较低的人群。将这种强效的终身药物开给健康人群是一场未知的航程。“我们对降胆固醇药物了解所有吗？”食品和药物管理局负责监管这些药物的副主任玛丽·H·帕克斯博士说。“不，我们并不知道。”

它们是如何工作的

帕克斯并不属于对降胆固醇药物感到恐慌的阵营。她表示，到目前为止的问题“绝大多数是微不足道的”。众所周知，这些药物通过阻断一种叫做HMG-CoA还原酶的酶来发挥作用，该酶在胆固醇的生产中起着关键作用，尤其是LDL。当肝脏减缓LDL的生产时，身体会从血液中提取更多的LDL以满足其生物需求——从而减少在心脏和其他血管中形成斑块的量。结果是一些高风险患者的心脏病发作减少。“没有太多药物拥有如此多的临床数据来证明其益处，”帕克斯说。

即使在已知的副作用情况下，许多外部专家认为这个故事是令人安心的。一些患者经历了一种罕见但有时致命的副作用，称为横纹肌溶解症，身体的肌肉被分解。其他人则经历较轻微的肌肉疼痛和虚弱。但总的来说，大多数降胆固醇药物的试验显示，肌肉问题发生在不到1%的患者中，辉瑞公司心血管医学副总裁加里·帕尔默博士说（PFE）。克利夫兰诊所的心脏病专家史蒂文·E·尼森表示，降胆固醇药物的副作用“很少是危及生命的，并且相对可控。”

然而，令人担忧的不确定性仍然存在。以肌肉疼痛的问题为例。在临床试验中，它们似乎很少见。但像波士顿布莱根妇女医院血管医学研究主任詹姆斯·K·廖博士这样的医生，认为肌肉疼痛更为常见，发生在15%到20%的患者中。医生通常依赖一种名为肌酸激酶CK的酶的血液测试来判断患者是否患有与他汀类药物相关的肌肉疼痛。如果CK水平升高，医生可能会改变他汀类药物的剂量或尝试其他药物。如果正常，一些医生可能会假设肌肉疼痛不是由药物引起的，因此不会更改药物。

问题是，一些研究表明，患者可能有正常的CK水平，但仍然会遭受肌肉损伤。此外，在2002年，维也纳大学核医学系的教授赫尔穆特·辛辛格博士发表了一篇论文，显示在111名服用各种他汀类药物且没有酶水平升高或肌肉疼痛的患者中，几乎10%确实显示出血液中可能肌肉损伤的标志物升高。他表示，这意味着一些患者可能正在遭受微妙且未被发现的肌肉损伤。一种理论是：他汀类药物可能会耗尽一种名为辅酶Q10的抗氧化剂，线粒体（细胞的能量工厂）使用这种物质。默克公司表示，他们对此问题进行了动物研究，发现COQ10水平与肌肉疾病之间没有关联。

虽然他汀类药物制造商承认他们并不知道究竟是什么导致肌肉问题，但辉瑞的帕尔默表示，没有证据表明这些药物会导致未被发现的长期肌肉损伤。

如果关于他汀类药物如何与肌肉组织相互作用仍然存在未知之处，那么关于这些药物如何影响大脑的问题就更多了。流行病学研究显示，高胆固醇与阿尔茨海默病风险增加之间存在联系。而辉瑞在一项小型研究中获得积极结果后，研究其畅销药物立普妥是否可能减缓阿尔茨海默病的进展，已开始进行一项更大规模的600名患者的试验。

然而，在一个看似矛盾的情况下，他汀类药物也可能对大脑产生负面影响。匹兹堡大学医学院的医学副教授马修·F·穆尔顿博士在2000年发表了一项研究，研究默克公司的他汀类药物美伐他汀对认知功能的影响。他比较了209名患者在接受任何药物之前和服用美伐他汀或安慰剂六个月后的表现。结果显示：使用他汀类药物的患者在注意力和心理运动速度测试中的表现较差。穆尔顿表示，这可能是身体对药物适应过程中的暂时影响。但也有可能他汀类药物用户遭受长期的负面认知影响。

家庭观察

加州大学圣地亚哥分校的研究员比阿特丽斯·A·戈隆布博士希望能回答一些这些问题。在美国国立卫生研究院的资助下，她正在领导一项研究，研究他汀类药物对中枢神经系统的影响。这项1000名患者的试验将研究接受默克公司的佐科尔、百时美施贵宝的（BMY）普伐他汀或安慰剂六个月的患者，并测量认知、易怒、攻击性和血清素水平的任何积极或消极变化。戈隆布表示，她与许多患者和家庭保持联系，报告了从记忆丧失到性格变化等与他汀类药物相关的问题。

辉瑞、默克、百时美施贵宝和阿斯利康（Crestor的制造商，AZN）表示，在他们的他汀类药物的临床试验中没有出现认知问题，在数百万名开处方的患者中也没有发现问题。默克临床研究执行董事耶尔·米切尔博士表示，他们重复了穆尔顿的实验，并没有得到令人担忧的结果。他汀类药物的支持者认为，在许多高风险心脏病患者未接受治疗的情况下，这些问题是毫无必要的恐慌宣传。

然而，没有更多的研究，制造商将很难消除这些担忧。“这些药物阻断的酶对身体的许多活动至关重要，”不列颠哥伦比亚大学医学教授詹姆斯·M·赖特博士说。“因此，认为这将完全是好事是非常天真的。”考虑到服用他汀类药物的人数不断增加，制药公司明智的做法是像研究它们的好处一样仔细调查它们的风险。

作者：艾米·巴雷特（费城）和约翰·凯里（华盛顿）