在线额外内容：Tysabri背后的复杂生物学 - 彭博社

生物基因公司的（BIIB）药物Tysabri的故事，这种刚刚从市场上撤回的多发性硬化症治疗药物，是一个关于干预人类免疫系统的好处与危险的警示故事。

这个系统是一个生物奇迹。它的士兵不断巡逻身体，寻找细菌或病毒等入侵者，以及可能变成癌细胞的细胞。然后，它对所有这些威胁发起攻击，并帮助伤口愈合。

但由于一些仍未被很好理解的原因，整个系统可能会失灵，攻击它本应保护的身体。例如，在类风湿性关节炎中，免疫系统攻击覆盖身体各个关节的衬里，导致疼痛、肿胀和僵硬。在1型糖尿病中，免疫细胞摧毁胰腺中的胰岛素产生细胞。而在多发性硬化症（MS）中，免疫系统攻击大脑。

失控的T细胞。

显然，抵抗自身免疫疾病的一种方法是制止错误的攻击。在MS中，罪魁祸首是T细胞。通常情况下，T细胞是免疫系统的刺客，杀死入侵的微生物及其感染的细胞。但在MS中，T细胞失控。它们旅行到大脑，并对一种叫做髓鞘的物质发起攻击，髓鞘在神经纤维周围起到保护作用。

T细胞还攻击少突胶质细胞，这些细胞负责制造髓鞘。一旦这种关键的绝缘层受到损害或被移除，电信号就无法在神经细胞之间正常传递。结果是：一系列症状，从失去平衡和肌肉协调到言语不清和颤抖。

Tysabri背后的聪明想法是控制这些T细胞，防止它们发起致命攻击。因此，科学家们创造了一种分子，称为单克隆抗体，专门针对并附着于那些被动员攻击髓鞘的T细胞。该药物附着在细胞表面的对接端口或受体上。“该药物与活跃T细胞上‘上调’的受体结合，防止它们与发炎组织相互作用，”布朗大学生物学和医学教授沃尔特·阿特伍德解释道。“这防止了T细胞识别和破坏髓鞘。”

“希望破灭。”

临床试验显示Tysabri的效果很好。该药物将多发性硬化症患者的临床复发率降低了多达66%，并减缓了脑损伤的发展。但从一开始，阻止T细胞的想法就令人担忧。如果Tysabri阻止T细胞执行其正常工作，是否会导致感染增加？可能会。“关于该药物的一个担忧是，感染可能成为一个显著的副作用，”乔治城大学的免疫学家约翰·里切特博士说。

这就是为什么Biogen和食品药品监督管理局密切关注所有接受该药物的人。很长一段时间，消息是好的。试验显示“治疗组的感染率有‘边缘性增加’，”里切特说。“但它们是微不足道的差异——不足以引起注意。”来自西奈山医学院的多发性硬化症科琳·戈德史密斯·迪金森中心的医学主任和国家多发性硬化症协会首席医学官亚伦·米勒博士补充道：“当我们看到数据时，我们认为[感染]并没有显现出问题。”

直到最近。2月18日，Biogen Idec告知FDA，一名服用Tysabri的患者因一种名为进行性多灶性白质脑病（PML）的疾病去世，另一名患者可能也患有这种疾病，而这种疾病总是致命的。几天后，该药物被撤回市场。“这太可怕了，”米勒说。“许多人都在热切期待这款药物。现在他们的希望将会破灭。很可能，这款药物将再也无法使用。”

通常是无害的。

Tysabri会导致这种可怕的疾病吗？答案在进行更多研究之前无法确定。但对于PML的专家来说，这个想法在生物学上是合理的。“现在指责这款特定药物还为时尚早，”布朗大学的阿特伍德说。“但[这个机制]可能就是正在发生的事情。”

要理解原因，考虑一下研究人员对PML的了解，这是一种由所谓的JC病毒引起的脑部疾病。JC病毒如此常见，以至于JC“无处不在，”国家神经疾病与中风研究所的高级研究员尤金·O·梅杰解释说。全球超过80%的人都曾感染过它。

许多人，甚至可能大多数人，永远无法完全抵御这种感染。“一般认为你会终身感染，”阿特伍德说。JC病毒潜伏在肾脏、淋巴结和骨髓中，可能还在大脑中。无论它在哪里，病毒通常不会造成伤害。

致命的倍增器。

但当免疫系统被抑制时，坏事可能会发生。如果病毒还没有进入大脑，它就会设法进入大脑。怎么做到的？梅杰发现它可以借助免疫系统细胞进入。“但没有理由认为它不能在血液中自由进入大脑，”他说。如果病毒已经在大脑中，免疫系统的抑制会使其变得活跃。

一旦JC病毒进入大脑并活跃，情况就变得致命。该病毒独特地适应感染一种细胞——人类少突胶质细胞。一旦感染，少突胶质细胞会制造大量病毒的拷贝。然后它死亡，释放这些病毒拷贝。新的病毒感染邻近的细胞，这些细胞也会死亡。这会在大脑中形成死亡区域——或病灶——可以在MRI扫描中看到。

这些病灶有着毁灭性的影响。随着少突胶质细胞的死亡，神经元失去其保护性髓鞘。最初的症状是轻微的认知障碍、运动障碍、视觉问题和癫痫发作。随着PML的进展，它会导致瘫痪、昏迷和死亡。

令人困惑的转折。

艾滋病的出现抑制了免疫系统，使这种罕见疾病变得稍微不那么罕见。在1979年，PML的发生率为每1000万人中有1人。到1992年，这一比例变为每10万人到50万人中有1人。显然，抑制免疫系统可以释放病毒和疾病。特别是，科学家们了解到，即使在死于PML的人身上，也可以发现对JC病毒的高水平抗体。

这对Tysabri的故事至关重要。免疫系统有两种主要的攻击模式。它产生抗体，这些抗体与入侵者结合并中和它们。它还制造T细胞，吞噬威胁。

发现仅靠抗体并不能保护免受JC病毒的侵害，这意味着免疫系统的细胞反应——T细胞部分——对控制这种致命微生物至关重要。Major解释道：“正是细胞介导的免疫抑制使病毒能够从潜伏部位重新激活，移动到大脑，并感染少突胶质细胞。”换句话说，抑制T细胞释放了致命的JC微生物。

抑制T细胞正是Tysabri设计的目的。因此，在一个悲惨的讽刺中，这种在多发性硬化症中非常有益的作用机制可能使一个通常无害的病毒变得致命。

“极其棘手。”

这种联系仍需证明，科学家们表示，Biogen Idec现在正在采取所有正确的步骤。“这家公司非常负责任，”乔治城大学的Richert说。高管们立即撤回了该药物，并正在组建一个关于PML的专家小组来研究数据。

即使Tysabri与该疾病之间存在联系，仍然可能将该药物重新推向市场。一个希望是科学家能够识别出有PML风险的患者，从而能够针对那些可以安全使用Tysabri的人。“但我仍然有些悲观，”米勒说。

无论如何，整体教训仍然是一个令人警醒的事实。人类免疫系统“极其棘手，”米勒说。试图改变其作用以产生有益效果可能会带来意想不到和危险的后果。药品制造商和医生面临的挑战始终是找出如何使益处超过伤害。

作者：约翰·凯里在华盛顿