在线特别报道：基因组先锋展望未来 - 彭博社

在他成为人类基因组计划和国家人类基因组研究所的主任之前，弗朗西斯·柯林斯博士以领先的基因猎人而闻名。他和他在密歇根大学的团队帮助发现了导致囊性纤维化、神经纤维瘤病和亨廷顿病的基因。但现在，柯林斯的重点不再是单个基因，而是跟进人类基因组计划成功的项目。

柯林斯在马里兰州贝塞斯达的国家卫生研究院办公室与商业周刊高级记者约翰·凯里进行了交谈。以下是他们对话的编辑摘录：

问：人类基因组计划结束后，接下来是什么？

答：

我们根据大约600位我们能够说服来国家卫生研究院的最佳和最聪明的头脑的建议，制定了未来的愿景。从那份文件中，可以指出一些旗舰项目。我认为它们都是开创性的、令人兴奋的，并让我保持灵感。

基因组计划虽然令人难以置信地激动和雄心勃勃，并且兑现了所有承诺，但它是在建立基础。现在是时候把其余的建筑组合在一起了。

问：例如？

答：

让我们谈谈一些新的革命性基因组计划，从化学基因组学开始。我们在这里尝试做的是为基因组的所有产物——所有以不同形式存在的蛋白质开发化学探针。这是极其雄心勃勃的。

几百种这些[蛋白质]——基因组的一小部分——几十年来一直是制药行业的支柱[即作为药物的靶点]。制药行业正在扩大对其他靶点的兴趣。但他们不会有能力处理基因组计划现在已经识别出的绝大多数靶点。

问：那么，学术科学家将如何研究所有其他靶点？

答：

计划是建立一个高通量筛选中心网络。在第一个设施中，我们将有能力每24小时筛选50万个小分子，使用机器人系统。

研究人员将把检测[即生物测试]带到中心[与化学库进行筛选]。化学库的第一个版本已经组建完成，包含10万个化合物，并将增长到50万个化合物。

目标是深入理解生物学。而这些显示出潜力的化合物中的一小部分可能会进入进一步开发[作为潜在药物]。

问：还有哪些其他举措正在帮助科学家们进行发现？

答：

HapMap已经开始产生显著的影响。HapMap被用来发现，令人惊讶的是，导致老年人最常见失明原因的一个主要遗传因素——黄斑变性。这是早期的一个重大突破，并预示着更多的成果即将到来。

问：那么HapMap是什么？

答：

导致最大痛苦、发病率、死亡率和经济成本的因素是常见的基因变异，而不是稀有变异。每一种变异对风险的影响相对较小，但找到它们是极其有价值的。

问：HapMap适合什么？

答：

HapMap的出现是为了促进更多的发现。这些基因[即与疾病相关的不同版本的基因]一直很难找到。人们花了多年时间试图找到精神疾病、癌症、高血压、心脏病或哮喘的基因。

问：但在许多情况下，他们没有成功，或者找到了一个候选基因，但没有经得起审查，对吗？

答：

是的。他们使用的是我们所拥有的最佳方法，即研究家庭[即寻找有更高疾病风险的家庭，然后试图找到可能解释更高风险的基因变异]。这种方法对于囊性纤维化或亨廷顿舞蹈症[由单个基因引起]效果很好。但对于糖尿病来说效果很差。

你需要的是关联。你有疾病病例和对照[即没有疾病的人]，你寻找基因组中某个[遗传]变异频率的差异。在1,000个病例和1,000个对照的情况下，对于一种常见疾病，你有能力找到可能对疾病贡献非常小的变异。但在基因组中测试每一个常见变异——大约有1,000万个——是一个问题。

问：所以你需要一种方法来测试更少的这些变异？

答：

这就是我们需要HapMap的原因。它是一个绝妙的捷径。捷径的原因是这1,000万个常见变异并不是彼此独立的。如果你在第7号染色体上测试一个变异，并知道它是T[遗传密码中的四个“字母”之一]而不是C，你可以去下一个变异，并对它是什么有一个很好的想法。[注意：相关变异的区域称为单倍型。这就是为什么这个努力在基因组中绘制它们的工作叫做HapMap。]点击这里获取更多细节。

这就是HapMap正在确定的内容。你将能够选择一组25万个这些变异，基本上代表整个基因组。这节省了四倍的成本。它将一个绝对不可思议的项目变得非常可行。

随着HapMap和基因分型成本的下降，我怀疑在接下来的12个月里，会有大量与疾病相关的基因发现。

问：请告诉我们你关于人类基因组癌症项目的想法。

答：

获取个体完整序列的能力是未来医学的明确目标。随着我们朝这个方向发展，我们希望选择那些最有医学价值的例子，而癌症立刻浮现在脑海中。

在过去15年参与基因组项目的过程中，如果我学到了一点，那就是如果你可以深入观察每一根草叶，就不应该满足于20,000英尺的视角。

我们目前的提案是为50种癌症中的每一种测序250个肿瘤。所以我们基本上在谈论12,500个基因组项目。这似乎非常雄心勃勃。但按照目前的发展趋势，我认为如果你允许大约六到七年的时间来实现，并且在此过程中努力推动技术以降低成本，这是可以实现的。

问：当然，我们听说多年来整个基因组的努力将导致各种新药和治疗。现在这些新项目听起来似乎也在做类似的承诺。这一切是否比预期的要慢？

答：

你认为人们是否相信基因组序列完成的那一天会立即带来医学上的好处？

问：如果他们这样做了，可能是因为许多参与的科学家——以及媒体——让人觉得这些进展就在眼前。

答：

也许我们正在因为在那些最初的声明中不小心而受到惩罚，没有包括时间表。任何了解发现与应用之间时间表的人都会说：“哦，得了吧。”

问：那么医学革命的承诺仍然存在吗？

答：

如果事情按应有的方式发展，你我——如果到那时我们还活着——应该能够在10年内以1,000美元或更低的价格完成基因组测序。然后当你需要处方时，我们可以快速检查，以确保你获得正确剂量的正确药物。

到那时，HapMap将催生出大量与常见疾病相关的[遗传]变异的发现。因此，想要了解自己个体风险的人将有机会以越来越高的水平进行了解。而这些发现中的一部分将与潜在的干预措施相关，无论是生活方式、医疗监测还是饮食。

我也不想夸大时间表，犯我们之前的同样错误。但我会热切坚持我们走在正确的轨道上，这仍然是我们改变自己与疾病之间方程式的最有说服力的机会。

编辑：帕特里夏·奥康奈尔