生物技术，终于 - 彭博社

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朱莉亚·巴尔基塔目前主要的身体问题是脚上的水泡。这相当了不起，因为她已经与转移性肾癌共存了三年——这是一种 notoriously 难以治疗的疾病。直到2004年5月，这位61岁的纽约瓦根学院职业发展与体验学习中心的院长幸运地对干扰素产生了反应，这种药物仅对10%到20%的患者有效。但她逐渐产生了耐药性，肿瘤在她的身体中扩散。

巴尔基塔知道战胜癌症有多么艰难。在她自己的肿瘤被发现不久后，她的丈夫被诊断出肺癌，并在四个月后去世。因此在2004年6月，巴尔基塔同意参加纪念斯隆-凯特琳癌症中心的一项临床试验，试验一种名为Sutent的实验性疗法，这是一种新型多靶点癌症药物。Sutent最初是由Sugen Inc.发现的，这是一家创新的生物技术公司，2002年被巨头辉瑞公司（PFE）吸收。巴尔基塔毫不犹豫地担任实验对象。“说实话，肾癌的统计数据并不好，”她说。“我还有什么好失去的？”事实上，她是赢家之一：Sutent消除了巴尔基塔癌症的所有迹象，并且至今没有复发。唯一的副作用就是那些水泡。“我学会了穿运动鞋上班，”她说。

改变预后能力

像巴尔基塔的故事让许多医生相信医疗护理正达到一个临界点。并不是说大多数患者会立即康复——绝大多数生病的人仍然在用微量化学物质，也就是药丸，来治疗自己，这代表了医学的旧守卫。但时代在变化。过去30年的生物发现、人类基因组的洞察以及奇特的化学操控释放了一波生物药物的浪潮，其中许多是重新工程化的人类蛋白质。这些分子有能力改变对许多几乎在五年前无法治疗的疾病的预后。例如，最近几周，关于癌症和与年龄相关的失明的惊人进展的公告频频出现，这些疾病之前的前景非常糟糕。尤其是癌症患者从生物技术中获得了回报。十年前，临床试验中的肿瘤学药物不到10种，大多数是高度毒性的化疗药物。如今，超过400种癌症药物正在进行人体测试，几乎所有药物都是针对性的生物技术药物，旨在产生最小的副作用。

生物技术终于成熟了。这一声明可能让人想起过去围绕生物技术的炒作。但越来越多的科学家和行业高管表示，今天的热情是基于一种新现实：药物实际上存在。现在有230种药物和相关产品是通过生物技术技术创造的。仅去年，食品和药物管理局批准了20种生物技术药物，其中包括失眠、多发性硬化症、严重疼痛、慢性肾病、失禁、口腔溃疡和癌症的治疗。塔夫茨药物开发研究中心估计，目前在晚期临床试验中的250种生物技术药物中，至少有50种应该获得FDA批准，成功率几乎是制药行业标准的三倍。“这一切都是从1980年代初开始的发现的延续，”耶鲁医学院药理学系主任、Sugen公司的联合创始人约瑟夫·施莱辛格说，该公司创造了Sutent。“我们现在正处于药物发现的黄金时代。”

即使是长期受困的生物技术投资者也有理由保持乐观。确实，生物技术指数在过去一年中的表现不及整体市场，而且该行业1500家公司中很少有盈利的。但药物正在销售。安永国际估计，2004年批准的九种新生物技术药物今年将带来30亿美元的总收入。到2007年，仅这些产品的销售额应增长到80亿美元。“我认为整个行业将在2008年实现盈利，”投资顾问Needham & Co.的生物技术研究主任马克·莫南博士说。

该行业还在自身成功的基础上不断发展，应用经验教训并比以往更快地测试新想法。Sutent被广泛预计将在明年初获得FDA批准，用于对Gleevec产生耐药性的胃癌患者，Gleevec是一种突破性的癌症药物，四年前才上市。去年12月，FDA批准了Eyetech Pharmaceuticals Inc.的Macugen，作为治疗黄斑变性的一种首创治疗，黄斑变性是导致年龄相关失明的主要原因。到明年，该机构可能会考虑Genentech Inc.（DNA）的药物Lucentis，该药物似乎更为有效。

甚至还有迹象表明，期待已久的个性化医疗时代可能不远了。生物技术公司在开发创新新药方面非常擅长——但在确定哪些人最有可能受益方面却不那么出色。例如，癌症药物的反应率通常停留在20%。厌倦了如此糟糕的表现，制药公司正更加努力地开发能够将治疗与患者的基因特征匹配的诊断测试，从而减少副作用并提高疗效。“我认为你将在短短几年内看到个性化医疗的革命，”波士顿Dana-Farber癌症研究所的乔治·德米特里博士预测。

这场由生物技术驱动的医疗革命实际上是一种演变：它体现了几十年研究的缓慢积累。自1973年首次在细胞培养中大规模生产产生有用人类蛋白质的基因以来，众多科学家追求着同一个梦想——通过基因操控或基因靶向创造新的分子，以改变人类疾病的进程。“有趣的是，推动生物技术发展的实际上是学术研究人员，而不是企业研发，”马萨诸塞州韦兰的制药咨询公司Haberman Associates的首席顾问艾伦·B·哈伯曼说。

与传统制药公司不同，学术研究人员愿意支持生物技术药物的方法，即使这些方法看起来希望渺茫。ImClone Systems Inc.（IMCL）的Erbitux，一种去年获得批准的结肠癌治疗药物，如果没有其发现者约翰·门德尔松博士的努力，今天是不会存在的。这位科学家-临床医生花费了20年时间寻找愿意将他发现的某些肿瘤可以通过阻断某种生长酶来停止的商业化公司。即使是过去十年中最有效的癌症药物Gleevec，也几乎被诺华（NVS）放弃。一位外部癌症专家，俄勒冈健康与科学大学的布莱恩·J·德鲁克博士，劝说公司继续推进其开发。

传统制药公司多年来对生物技术避而远之，不愿意在未经验证的技术上下注。生物技术早期的成就遭遇了一次又一次的挫折，这并没有帮助。今天，大型制药公司正在为其风险厌恶的立场付出代价：主要参与者在其开发管道中几乎没有有前景的产品，而且大多数都陷入了严重依赖重磅药物的商业模式。波士顿咨询集团估计，结果是，生物技术公司去年生产了67%的临床试验药物，但仅承担了制药行业在研发上花费的400亿美元中的约3%。

“关注未满足的需求”长期以来一直是生物技术行业的口号。大多数药物确实如此。这一策略为基因泰克带来了回报，其市值超过了默克公司——美国第三大制药公司——部分原因是其一系列癌症药物成为了意外的十亿销售产品。基因泰克首席执行官亚瑟·D·莱文森表示：“专注于重磅药物而忽视其他事物可能会引入一种短视。” “潜力的估计往往是错误的。”

大型制药公司现在渴望加入这一游戏。它们与生物技术公司合作，直接收购它们，或试图通过彻底改革自己的研发工作来模仿它们的成功。诺华两年前将其全球研究机构从瑞士迁至马萨诸塞州的剑桥，希望它能像一家自由奔放的生物技术公司一样运作。它还招募了哈佛医学院的学术研究员马克·菲什曼博士来管理该机构。

制药行业模仿生物技术——或与之合并——的努力应该会加快医学创新的步伐。以下是三个有望受益的治疗和研究领域：

癌症

在没有其他治疗领域，生物技术对肿瘤学的影响如此之大。新药物能够靶向肿瘤细胞，同时仅对健康组织造成最小损害，导致癌症治疗的范式转变。医生们现在将这种疾病视为一种慢性、可治疗的状况。仅在2004年，就有四种靶向癌症药物——阿瓦斯汀、塔克利、易瑞沙和艾伯替尼——获得FDA批准。基因泰克的阿瓦斯汀延长了肺癌、乳腺癌和结肠癌患者的寿命，这是任何肿瘤学药物的首次。

然而，对公众来说，这幅画面仍然显得黯淡。距离理查德·尼克松总统宣布与癌症作斗争已经三十年，这种疾病仍然是85岁以下人群最大的杀手，每年导致美国四分之一的死亡。“现在有一条重要的靶向治疗管道，”德克萨斯大学M.D.安德森癌症中心的肺癌专家罗伊·S·赫尔布斯博士说。“但我们必须现实一点。这不是治愈。这是一个起点。”

许多生物技术研究人员觉得他们已经在起跑线上走得很远，拥有各种新兴的癌症治疗方法。与心脏病不同，心脏病患者在七种几乎相同的降胆固醇药物中选择，而靶向癌症疗法则有多种形式。有些药物可以阻止肿瘤生长因子，抑制血管生长来使肿瘤“饥饿”，将放射性同位素与肿瘤靶向蛋白结合，并使用疫苗训练身体的免疫系统攻击癌细胞。

甚至还有一波多靶向药物，可能在明年开始获得FDA批准。苏坦，这种让朱莉亚·巴尔基塔活下来的药物，属于这一新兴类别，称为多激酶抑制剂。它们阻止负责肿瘤生长和血管生成的血液循环蛋白。这个类别中其他备受关注的候选药物包括由拜耳（BAY）和Onyx制药（ONXX）开发的用于肾癌的索拉非尼，以及来自葛兰素史克PLC（GSK）的乳腺癌药物拉帕替尼。

这些多靶向疗法似乎对最难治疗的癌症特别有效，为一些最重病的患者带来了希望。一个典型的例子是礼来公司（LLY）的药丸，恩扎斯替尼，用于复发性胶质母细胞瘤，这是一种最具侵袭性的脑癌。“这是一种绝望的疾病，几乎没有足够的治疗方法，”国家癌症研究所的霍华德·A·法因博士说。恩扎斯替尼阻断了肿瘤生长所需的两条通路，并关闭了供给肿瘤的血管。在法因博士进行的一项试验中，恩扎斯替尼使92名患者中有25%的肿瘤缩小，这是该疾病中异常强烈的反应。

当然，肿瘤缩小并不等于肿瘤消除。但癌症专家们希望，随着更多靶向疗法的出现，它们可以组合成鸡尾酒，使癌症患者活得更久。波士顿儿童医院著名癌症研究员M·朱达·福克曼博士表示，最重要的是这些药物给患者带来了希望：“我们现在有东西可以提供给[患者]，如果它能让他们活得更久，可能会有其他东西出现。”

诊断

目前大多数主要药物面临的最大问题是，它们在25%到60%的患者身上无效。生物技术开始改善这一比例。今年1月，首个基于DNA的测试推出，能够预测个体对广泛药物的反应。

该测试由罗氏制药和位于加利福尼亚州圣克拉拉的Affymetrix公司（AFFX）开发，名为AmpliChip CYP450，这种拇指大小的设备可以检测两种基因中的约30种变异，这些基因调节肝脏如何代谢常见处方药，如抗抑郁药、β-阻滞剂和止痛药。只需一滴血，芯片就能识别哪些患者清除药物的速度过快，导致药物无效，以及哪些患者清除速度过慢，使他们容易受到副作用的影响。作为诊断领域的领导者，罗氏希望在年底前推出类似的DNA芯片，能够识别25种不同亚型的白血病，以及能够检测p53基因的芯片，这是一种在癌症患者中常常突变的肿瘤抑制基因。这些测试将帮助医生找出最佳治疗方案。“我们将能够比治疗更早地诊断出问题，”罗氏首席执行官弗朗茨·B·胡默说。

这不会是一个太糟糕的问题。患者和医生都在热切等待生物技术提供针对个体基因组的治疗方案。但诊断技术长期以来一直落后于药物开发，部分原因是对疾病生物学的理解非常有限。“过去，医学是反应性的。我们等待人们生病，然后治疗疾病，”Myriad Genetics Inc.的首席执行官彼得·D·梅尔德伦说（MYGN）。 “市场上大多数药物仅治疗症状，而不是病因。”

制药公司也从未对开发诊断测试表现出太大兴趣：他们希望尽可能多的患者使用他们的药物，以确保最大收入。但梅克公司的Vioxx止痛药因严重副作用被迫退出市场，突显了这种方法的严重危险。

生物技术先锋基因泰克在1998年推出其乳腺癌药物赫赛汀时采取了不同的策略。这是第一种与能够确定25%到30%乳腺癌患者能有效使用赫赛汀的基因测试同时上市的癌症药物。该药物已取得巨大的成功。现在，雅培实验室正在准备类似的测试，以识别对Iressa和Erbitux这两种药物反应最好的患者，而这两种药物在患者中的有效率分别仅为10%和25%。

生物技术研究人员相信，当科学家识别出更多与特定疾病相关的基因或蛋白质变异（称为生物标志物）时，将会帮助更多的患者。一些公司和研究人员正在开发能够预测谁最容易患上某种疾病的测试，从而允许采取预防措施。Myriad Genetics在市场上有四种诊断测试，能够发现乳腺癌、结肠癌和黑色素瘤的基因易感性。这些测试不仅仅是在告诉患者是时候准备遗嘱。如果一名女性得知自己有很高的乳腺癌风险，例如，她可以开始服用一些降低概率的药物。

经济驱动着这些测试的发展，和医疗需求一样。生物技术癌症治疗的费用每月可达20,000到40,000美元。将它们提供给广泛的患者群体，其中大多数人不会有反应，“这是一个巨大的公共政策灾难，”个性化医学联盟的联合创始人帕特里克·F·特里说。这个由公司、公共机构、学术科学家和患者团体组成的组织正在鼓励合作寻找生物标志物，以防止这种崩溃。“节省的成本将是显而易见的，”他说。

干细胞

2001年，新泽西州联合市的卡尔文·米勒在六周内经历了五次心脏病发作。这位前消防员的心脏受损严重，连完成简单的任务都没有精力。两年后，他在泰国旅行时，听说那里有一个临床试验，提取患者的骨髓中的干细胞并注入他们受损的心脏。研究人员希望这些细胞能够生长成新的血管，改善心脏的血流。米勒当场报名。经过一次治疗，他对变化感到惊讶。在一月份注射干细胞之前，他只能爬两层楼梯。最近，他走了10层楼。

科学家们希望，干细胞作为生物医学研究的下一个前沿，未来能够使患者实现多种不同类型的组织再生。目标——而且目前距离这个目标还很遥远——是干细胞有朝一日能够修复或替换病变的器官、断裂的脊髓、受损的关节，以及被阿尔茨海默病或帕金森病破坏的脑细胞。胚胎干细胞研究在这一领域获得了大部分头条，特别是在韩国科学家在五月宣布他们从克隆人类胚胎中提取了多个干细胞系之后。但相对不那么有争议的成人干细胞研究更接近于提供新的治疗方法。

科学家们仍然有很多关于成人干细胞如何工作——甚至是否有效——需要学习。但已有进展。今年五月，匹兹堡大学医学中心的医生与泰国的研究人员合作进行米勒的试验，获得FDA批准开始在等待心脏移植的患者中进行成人干细胞的美国研究。今年早些时候，FDA还批准了Aastrom Biosciences Inc.（ASTM）扩大一项使用成人干细胞修复严重骨折的多中心试验。

Osiris Therapeutics Inc.已启动两项成人干细胞临床试验，以治疗受损的心脏和受伤的膝盖。今年一月，Osiris针对移植物抗宿主病的实验性治疗，成为FDA首个获得快速通道认证的干细胞疗法，确保其快速的监管审查。

尽管进行了一系列人类试验，但关于成人干细胞的问题仍然多于答案。它们的灵活性不如胚胎干细胞——后者有能力转变为身体的多种组织——但更容易控制。在泰国的试验及其他类似试验中，研究人员发现某些类型的成人干细胞似乎具有自然趋向受损心脏组织的能力，但尚不清楚它们到达目标后会做什么。目前尚无证据表明这些干细胞实际上会转变为心脏细胞。尽管一些患者的症状明显改善，但匹兹堡大学的阿米特·N·帕特尔博士表示，改善的程度仍然值得怀疑。

因此，研究人员表示，成人干细胞不太可能足以实现这一新兴领域的承诺。许多人寄希望于胚胎干细胞。胚胎干细胞研究是必须的。此外，联邦政府对大多数胚胎细胞研究的资金禁令使整个领域感到寒意。“有一群非常有才华的发育生物学家本可以参与其中，”密歇根州立大学动物生物技术教授何塞·西贝利说。“但他们不想碰这个。”

一些州正在尝试进入联邦政府拒绝涉足的领域。加利福尼亚州承诺在10年内投入30亿美元用于胚胎干细胞研究。康涅狄格州的立法者批准了10亿美元。马萨诸塞州的立法者在5月31日推翻了州长的否决，通过了一项允许治疗性胚胎克隆的法律。科学必然会跟随资金。正如罗格斯大学合作神经科学中心主任怀斯·杨所指出的，干细胞技术“有可能成为过去10年中最重要的进展。”

值得记住的是，20年前，科学家们也在谈论看似同样不切实际的生物技术进展。在此期间有很多炒作和悲观言论，但科学不断向前推进。正如许多得到帮助的患者所深知的，如果生物技术没有最终取得成果，医学将是一项令人沮丧的事业。

作者：凯瑟琳·阿恩斯特，阿琳·温特劳布在纽约，约翰·凯里在华盛顿，凯瑞·卡佩尔在伦敦，迈克尔·阿恩特在芝加哥