药物变聪明 - 彭博社

在约翰·P·凯恩博士于1959年开始在加利福尼亚大学旧金山医学中心的住院医生培训的那天，他接到了一个电话。他的父亲保罗——一位退休的陆军将军，曾在两次世界大战中幸存下来，从不吸烟，并且没有明显的健康风险——刚刚因心脏病发作去世，享年66岁。这一消息促使凯恩投身于心脏病学领域。近半个世纪后，他的发现可能会改变工业化世界第一大杀手：心脏病的治疗。

凯恩在作为医生的前二十年中，花费了大量时间进行研究，帮助将高胆固醇与心脏病发作联系起来。1985年，他开始收集DNA样本，认为基因也一定起着作用。如今72岁的凯恩，仍然每天工作11小时，一周七天，他已经仔细研究了10,000个基因，几乎是人类基因组的一半。到目前为止，他已经识别出20种变异，这些变异似乎标记了那些易患心脏病的人。

与他的长期实验室搭档和妻子玛丽·J·马洛伊博士在UCSF心血管研究所合作，凯恩得出了一些令人惊讶的结论：至少一半与心脏病发作相关的基因变异与胆固醇水平、血压或其他心脏病的常见因素没有明显关系。相反，它们强烈暗示了诸如炎症等机制，这可能是由感染或失控的免疫系统引起的。这意味着可能存在几种形式的心脏病，就像乳腺癌和肺癌有多种形式一样。

如果凯恩是对的，医生可能能够筛查患者的DNA，并预测他们不仅可能发生心脏病发作，还可能预期哪种类型的心脏病以及哪种药物或程序可能有效。例如，他们可能选择一种抗炎药，而不是反射性地开处方降胆固醇药物如立普妥。其他专家也分享凯恩的信念，包括在加利福尼亚州阿拉梅达共同创办的基因组学先驱J. Craig Venter的Celera Diagnostics的高管。Celera希望在几年内推出一种基于凯恩研究的心脏病基因检测。“我们正在驶向开放的海洋，”凯恩说，“我们正在发现没人知道的事情。”

历史学家称19世纪末为医学的“伟大繁荣”。得益于显微镜技术的进步以及对细菌和人体生理学的更深入理解，科学家们能够识别出一个又一个传染病的病因。今天，尽管有像Vioxx这样的引人注目的失败，医学正处于第二次繁荣的边缘。这一次，研究结果可能改善从心脏病到癌症、抑郁症、阿尔茨海默病和自身免疫性疾病的治疗。医生们称之为“个性化医学时代”，因为他们正在接近那些暗示为什么一个人对药物有反应而另一个人没有、为什么有些人容易中风或心脏病、为什么一个人的癌症比另一个人的更具侵袭性的遗传变异。

向针对特定基因特征的药物转变将给长期依赖于可以被数百万数百万的人使用的治疗方法的制药行业带来巨大的变化。目前，大多数处方药对服用者的有效率不到一半——而且副作用可能比疾病更糟。“从战略角度来看，满足客户需求，目前的重磅药物模型行不通，”礼来公司（LLY）的董事长兼首席执行官西德尼·陶瑞尔承认。

制药公司在一款重磅药物失败时遭受重创——正如默克公司（MRK）所示。8月19日，德克萨斯州的陪审团对默克作出了2.53亿美元的裁决，原因是2001年一名服用止痛药Vioxx的患者去世。这仅仅是成千上万起Vioxx诉讼中的第一起，这可能会让公司陷入困境。

默克在去年秋天将Vioxx从市场上撤回，因为它与心脏病发作和中风有关。尽管科学家怀疑Vioxx对绝大多数患者是安全的，但该药物可能会显著增加少数人发生血栓的风险。但目前没有测试可以揭示谁可以安全服用这种药物，谁不能。

在Vioxx问题出现之前，大型制药公司和生物技术公司已经开始探索个性化药物。公共政策智库医学进步中心的主任罗伯特·戈德堡表示，这些努力应该会加速。“如果制药公司不去理解和应对我们对药物反应的巨大遗传变异，”他说，“你会看到更多的诉讼，而不是更少。”

要达到这种理解仍然是一个挑战，因为疾病从来不是一个简单的现象。研究人员已经表明，乳腺癌和白血病有许多种类，其他癌症、冠心病和神经退行性疾病也肯定是如此——每种变异根据遗传易感性影响不同的群体。医生们正在通过DNA测试寻求识别群体之间的差异，希望治疗也能因此量身定制。最终，我们每个人都应该根据我们的基因所决定的子集，接受最有效的药物。

个性化医学正处于自然进展中。首先，基因筛查将产生更准确的诊断。接下来，医生将开处方药物，这些药物将有助于而不是伤害。最后，将会有针对特定人群的治疗爆炸性增长。这并不意味着医生会为每位患者量身定制药丸，但会有更有效的治疗，减少浪费——并且大大减少类似Vioxx的附带损害。

一个里程碑是2003年完成了整个基因组的绘制——每个细胞中25,000个基因在染色体中盘绕。从那时起，已经收集了来自数万人的DNA数据库。通过比较基因，研究人员可以将变异和突变与各种疾病联系起来。例如，凯恩拥有来自20,000人的样本数据库。他从曾经心脏病发作或在早期表现出心脏病迹象的人开始。他然后将他们的基因与去年在犹他州举行的亨茨曼老年运动会上的935名老年运动员的基因进行比较，这些人非常健康。

某些具有远见的制药公司也在进行资金雄厚的努力，以开发量身定制的医学。雅培实验室（ABT ）、强生（JNJ ）和瑞士的罗氏（RHHVF ）控股公司正在学习如何检查患者的组织样本或血液，并发现相关的基因和生化变异，通常称为生物标志物。辉瑞公司（PFE ）和百时美施贵宝公司（BMY ）等公司正在利用这些工具为目标群体设计药物。

早期的成功案例并不多。基因泰克公司（DNA）最有利可图的药物之一是赫赛汀，它已被用于治疗175,000名具有特定基因变异的转移性乳腺癌患者。医生们还掌握了基因如何调节分解药物的肝酶，从而帮助避免一些患者的不良副作用。

这样的成功故事仍然很少。个性化医学类似于天气预报，基于概率和数据的解释。单个基因或基因组合的存在使得一个人可能会发展或避免特定疾病——但结果几乎从不确定。DNA、RNA、蛋白质和细胞之间的化学信号在疾病中都发挥着作用，像人类免疫系统这样的更高层次结构也是如此。而且这些复杂的相互作用大多数仍然只被模糊理解。凯恩预测，当他审查整个基因组时，他将识别出40到100种心脏病的不同生物标志物。罗氏首席执行官弗朗茨·B·胡默说：“在20年后，当人们回顾时，他们会认为我们现在就像处于黑暗时代。”

这个领域不仅仍然不成熟，而且还面临着公共政策和隐私方面的担忧。专家们担心，如果个人被知道携带致残疾病的基因，他们可能会被拒绝获得人寿保险、健康保险，甚至工作。此外，关于个性化医学是否会减少或增加医疗支出也存在争论。更好的诊断将使医生能够更快地干预，避免一些昂贵的程序。但医院也可能会无差别地订购越来越多的测试，以保护自己免受未能及时发现疾病而可能引发的诉讼。而这些测试可能很昂贵：针对某些乳腺癌和卵巢癌相关的BRCA1/2基因异常的测试费用为每次3,000美元。

倡导者反驳说，如果这些资金能够拯救生命，那就花得值得。但这个问题远未解决——而且这只是关于成本、收益和时间表的众多辩论之一。在所有争论中，医生、制药公司高管和患者继续向前推进，利用世界顶尖学术机构、医院和政府机构的资源。

虽然癌症治疗处于前沿，但心脏病似乎可能是下一个。在这一领域的科学进展可能无法帮助凯恩解开他父亲意外去世的谜团。但凯恩和马洛伊有三个成年子女。如果他们的DNA中潜藏着标记，他的工作可能会建议新的行动方案。这也可能帮助数百万其他面临过早死亡风险的人。通过这种方式，一项研究努力接着一项，个性化医学的革命正在向前推进。以下是来自前线的一些报道：

首席执行官

作为一名受过训练的数学家，55岁的罗氏诊断部门首席执行官海诺·冯·普朗津斯基看起来更像是一位校长，而不是一位斗士。但一旦谈到诊断的力量如何改变医学，这位通常沉默寡言的德国人便流露出几乎是传教士般的热情。冯·普朗津斯基从胸口口袋中拿出一个小硅芯片，声称这个设备——不比邮票大——以及其他类似设备将为健康治疗的新纪元奠定基础，使得更早和更准确的诊断以及更个性化的护理成为可能。

罗氏的设备——名为AmpliChip——于1月在美国推出，是美国食品和药物管理局批准的第一个基因检测，用于识别对各种药物的反应。它通过检测控制两种肝脏酶的基因变异来实现这一点，这些酶负责患者代谢多达25%的处方药。对于一些被称为超快速代谢者的人来说，血液中这种酶的数量过多。这导致身体将药物清除出系统的速度过快，以至于无法获得任何益处。大约3%到10%的人完全缺乏这些酶，无法分解药物，因此药物在血液中积聚得太快，甚至标准剂量也会变得有毒。冯·普朗津斯基表示，像AmpliChip这样的设备“将解决当今医疗保健系统面临的两个最大挑战：成本和安全。”

这可能为社会节省巨额资金。每年有220万美国人遭受处方药的不良反应。其中超过100,000人死亡，使得副作用成为主要死亡原因。通常像Vioxx这样的热门药物被发现是罪魁祸首。根据一项美国医学会杂志的研究，仅在美国，治疗不良药物反应的费用每年总计达40亿美元。总的来说，罗氏估计，如果医生使用像AmpliChip这样的测试，根据患者的基因构成选择合适的药物和剂量，到2020年，美国的医疗费用可以减少210亿美元。

罗氏的收益可能会非常可观。瑞士咨询公司Jain PharmaBiotech估计，罗氏的分子诊断试剂盒和设备的销售额可能从现在的65亿美元增长到2010年的120亿美元。如今，这类基因检测在罗氏的诊断销售中占比很小，2004年占公司230亿美元销售额的25%以上。但基因检测的增长速度远远超过其他。

罗氏在分子诊断方面抢得了先机。尽管其科学顾问的建议，罗氏在1991年花费3亿美元获得了加州埃默里维尔的Cetus Corp.（CHIR）的一种名为聚合酶链反应的工具的使用权。聚合酶链反应（PCR）是由Cetus科学家Kary B. Mullis在1980年代初发明的，当时这是一项尚未经过广泛测试的技术，允许对遗传物质的微量进行扩增以供分析。当时很少有人认为它具有商业潜力。但怀疑者错了。1993年，Mullis获得了诺贝尔化学奖，罗氏随后将PCR作为尖端诊断测试的基础，用于检测从肝炎和HIV到癌症的各种疾病。

冯·普朗津斯基相信一系列新的癌症诊断将进一步改善治疗。2006年，该公司计划推出一种DNA芯片，以检测p53基因。在健康人中，p53在抑制肿瘤方面发挥作用，而许多携带其变异的人最终会患上癌症。罗氏的芯片不仅捕捉这些变异，还旨在显示肿瘤可能生长的快慢，从而使医生能够决定癌症需要多么积极地治疗。到2008年，罗氏希望能够提供一种测试，以预测结直肠癌患者复发的可能性。次年，它计划推出筛查测试，以早期发现乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌的迹象。“在10年后，”冯·普朗津斯基说，“我可以设想仅针对乳腺癌就有三种DNA芯片：一种用于早期检测，一种用于药物选择，另一种用于治疗监测。”

患者

安妮克·韦斯特拉体验到了罗氏诊断技术的力量。十一年前，30岁的她是一位有前途的科学家，拥有生物技术博士学位，并且已经拥有一项专利。尽管一生都在与抑郁症作斗争，她成为了生物传感器的专家，周游世界发表科学论文。这一切在1994年9月发生了变化，当时这位伦敦人被诊断为双相情感障碍。

这是一场长达十年的灾难的开始。韦斯特拉的治疗涉及十几位精神科医生和18种药物——每种药物似乎都有比前一种更糟的副作用。她的身心健康恶化。频繁住院且无法工作，她最终试图自杀。“我因为所服用的药物失去了10年的生命，”她说。

韦斯特拉的案例极端但并非独特，这解释了为什么医生和患者都渴望个性化医学。五分之一的人在某个时候会遭受足够严重的抑郁症以至于需要药物治疗。许多人花费数月尝试各种药物，以不同的剂量，才找到有效的处方——如果他们幸运的话。对于25%的患者，最常见的抗抑郁药——选择性血清素再摄取抑制剂，如百忧解——是无效的。还有数百万人受到副作用的折磨。在罗氏推出其AmpliChip之前，没有可靠的方法来监测主要在肝脏中发现的一类酶，称为CYP450，这些酶决定了我们身体如何分解药物。这使得试错成为唯一的选择——以及一条泪水的轨迹。

在她被诊断后，韦斯特拉在接下来的几年里进出医院，但无论医生开了什么药，可怕的副作用几乎立即出现。普罗美嗪让她昏迷了五天，而在服用礼来公司的Zyprexa四天后，她就听到了药物引起的精神病状态中的声音。“当我告诉他们我被药物毒害时，没有人相信我，”她说。

最终，她找到了一位开了轻度镇静剂的精神科医生，她的情况有所改善。经过多年来第一次休息和清晰思考，韦斯特拉推断她的问题与她身体代谢药物的方式有关。在仅仅三个小时的时间里浏览医学网站后，“我找到了可能的原因，”她回忆道。“我哭着松了一口气。”

她的研究将她引向伦敦国王学院精神病学研究所的凯瑟琳·J·艾奇森博士，后者证实了韦斯特拉的怀疑。使用AmpliChip测试，艾奇森发现韦斯特拉的肝脏中两种药物代谢酶的含量过低，使她对多种药物极为敏感。

根据肯塔基大学精神病学副教授、列克星敦东州医院心理健康研究中心医学主任何塞·德·莱昂博士的说法，数百万人可能像韦斯特拉一样。在《临床精神病学杂志》一月刊中发表的一项研究中，德·莱昂发现，缺乏CYP2D6酶的患者——韦斯特拉就是缺乏这种酶——在服用抗精神病药物利培酮时，经历严重副作用的可能性是三到六倍。现在，他正在肯塔基州三家州立医院对4000名精神病患者进行研究，以确定在开处方之前对这些基因变异进行检测是否具有成本效益。

韦斯特拉，41岁，终于找回了自己的生活。她服用三种精神药物的微量，并使用顺势疗法。“我曾经陷入持续九个月的自杀性抑郁。现在抑郁在两周内就消失了。这在以前是从未发生过的。”除了向心理健康从业者提供建议，她还是英国无强制药物运动的共同创始人，该运动反对对精神病患者的强制用药。尽管她在议会前冷静地作证，但她仍然对让她失望的医疗系统感到愤怒。“我经历了一场噩梦，结果发现这一切根本不该发生，”她说。“信息早已存在。”

监管者

四年前，FDA高级官员珍妮特·伍德科克博士与制药行业代表会面，讨论个性化医学的前景。“这是一场‘呼唤光明’的会议，”现任副专员的伍德科克回忆道。但制药界的人们并没有准备好签字。“人们站起来说：‘我们感到恐惧。’”

他们的反应并不令人惊讶。以针对性的方式使用药物会引发科学、财务和监管问题。对于公司来说，这可能意味着药物市场规模较小，并且面临着如果无法证明目标和药物是合适的，就无法获得FDA批准的风险。

面对这些担忧，伍德科克是一位热情的倡导者：她设想FDA与科学家和公司合作，更快地将更好的药物推向市场，并仅将现有药物用于那些能够从中受益的患者。这一愿景得到了新的证据的支持，患者对药物的不同反应是由他们的DNA决定的。最近，研究人员发现了两个基因的变异，这些变异可以预测在给定剂量的华法林下会发生多少血液稀释。检测这些变异，然后相应调整起始剂量，可能是一个巨大的医学进步——防止因药物过量而导致的出血或因药物不足而导致的血栓。“并不是说有坏药和好药，”她说。“而是某些药物在一小部分人群中会遇到严重问题。”

此外，医学界正在逐渐适应将诊断与药物配对的理念，特别是在引入新治疗时。对于在普通人群中仅有10%反应率的癌症药物，“如果我们能找出谁真正受益，我们就能让它达到100%的反应率，”伍德科克说。“这样其他90%的人就不必接触这种药物，大家都很高兴。”这也应该意味着更少像Vioxx那样的灾难，以及更少的巨额赔偿。

还有希望是，开发药物和诊断工具的结合将简化FDA的批准流程。通过更紧密地将临床试验集中在可能受益的人群上，试验可以更小，所需时间也会更少，批准过程同样如此。而通过在试验阶段筛除潜在的副作用受害者，公司将更有机会获得产品的批准。

无论如何，这都是一个美好的场景。更阴暗的观点是，公司会发现，识别预测患者反应的生物标志物既昂贵又具有科学挑战性，然后开发必要的诊断测试。一旦测试可用，怀疑者认为，医生在开处方之前仍可能不会使用它们。而且由于FDA对医学实践没有权威，无法强制执行。

该机构可以发出严厉警告，但经验并不令人放心。当糖尿病药物Rezulin开始导致一些患者肝衰竭时，FDA命令医生监测患者的肝酶以发现早期警告信号。然而，很少有人这样做。患者继续死亡，机构不得不将该药物从市场上撤回。

更重要的是，随着公司探讨强效新药的基因影响，他们可能会面临不愉快的惊喜。例如，如果一种似乎没有副作用的药物恰好激活与癌症或肝脏修复相关的基因，FDA会要求进行多年的测试以证明该药物不会导致癌症或损害肝脏吗？

自从四年前与制药公司高管会面以来，伍德科克和她在FDA的团队努力向药品制造商保证，他们不会因进行这些所谓的药物基因组研究而受到惩罚。该机构已裁定，披露基因数据是自愿的，而非强制的。并且它为公司与FDA专家讨论发现创建了一个“安全港”，以避免触发监管问题或延误。

“我非常赞赏珍妮特继续坚持这一点，”加州福斯特市药物研究公司Entelos Inc.的首席科学官米哈伊尔·L·吉希兹基说。她的努力正在慢慢产生影响。“我们看到公司在未来一年左右将这项技术推向临床，”伍德科克说。因此，明天的药物应该伴随着对如何使用它们以及适用于哪些人群的更好理解。“这是一项巨大的科学努力，”她说。“但回报是如此巨大，必须完成。”

当医生、制药商、患者和监管机构都朝着同一个方向努力时，几乎没有障碍能够阻挡他们的道路。

作者：凯瑞·卡佩尔和迈克尔·阿恩特，约翰·凯里参与撰写