针对胆固醇的第二种药物 - 彭博社

制药行业最喜欢的莫过于一种能够降低数百万人的疾病风险的药丸，只要每天服用。换句话说，药品制造商热爱他汀类药物。这些降低胆固醇的药物，十年前首次推出，定期服用可以将心脏病和中风的风险降低三分之一。因此，它们已成为全球最畅销的药物，为制造商赚取了数十亿的利润。

但越来越多的证据表明，降低坏胆固醇，也就是低密度脂蛋白（LDL）胆固醇，只能在一定程度上改善心脏健康。刚刚发布的一项研究发现，提高他汀类药物的剂量以将LDL降低到极低水平可以改善症状，但并不能降低因心脏病发作而死亡的总体几率。

不相互侵蚀

还需要其他东西，药品制造商正在押注下一个新事物可能是一种提高高密度脂蛋白（HDL）胆固醇的药物，即“好”胆固醇。对药品制造商来说，最好的消息是：HDL药物可能会与他汀类药物一起服用，因此不会侵蚀行业的现金牛。辉瑞公司（PFE）对这种双管齐下的方法充满信心，正在投入8亿美元开发一种将实验性HDL提升化合物与其畅销他汀类药物Lipitor结合的药丸。

如果提高 HDL 的效果如预期那样显著，世界各地的药柜可能会出现一种新型的畅销药物。“在 1990 年代 LDL 的地位，HDL 将在新千年中占据，”克利夫兰诊所基金会的史蒂文·E·尼森博士预测。

这并不意味着心脏专家对他汀类药物失去了信心。相反，他们表示，应该有更多的人服用这些药物，降低 LDL 水平仍然是一个重要目标。但单靠他汀类药物无法结束心脏病作为工业化国家最大杀手的统治，制药公司仍在寻找调整胆固醇水平的方法。

脂肪燃料

胆固醇不过是所有细胞作为燃料使用的小脂肪分子，将其标记为好或坏有点不公平。是 LDL 和 HDL——通过血管运输胆固醇的载体蛋白——才是好人或坏人。当胆固醇与 LDL（坏家伙）结合时，它会粘附在血管壁上，可能会硬化并形成危险的斑块。HDL 则扮演英雄，清理动脉壁并运输多余的胆固醇。

心脏病专家迅速指出，市场上已经有一种药物，Niaspan，可以提高 HDL。位于新泽西州克兰伯里的科斯制药公司（KOSP）自 1997 年以来一直在销售这种缓释形式的烟酸，该公司表示，目前约占心脏病专家开出的所有处方的 8%。Niaspan 效果的证据不断增加：在 11 月发布的一项研究中，Niaspan 清除了服用该药物一年心脏病患者动脉中的斑块积聚。“这是一个非常强有力的结果，”研究负责人、沃尔特·里德陆军医疗中心心血管研究主任艾伦·J·泰勒博士说。“实际上能够逆转斑块积聚的干预措施非常少。”

但是尼亚斯潘远不是制药行业所寻求的畅销药。辉瑞去年销售了价值110亿美元的立普妥。尼亚斯潘以其一小部分的价格，带来了约4亿美元的收入。这部分是因为一些患者很难耐受这种药物，它会导致面部潮红。然而，开发替代的HDL疗法并不容易。他汀类药物只需阻断负责胆固醇生产的酶，从而给HDL一个与过剩胆固醇抗衡的机会。提高HDL的生产能力要复杂得多。

最先进的研究集中在一种将胆固醇从良好的HDL转运到坏的LDL的分子上，称为胆固醇酯转移蛋白（CETP）。辉瑞的HD候选药物，名字拗口的托塞曲普，能够阻断CETP。辉瑞最近报告称，其组合的托塞曲普-立普妥药丸在涉及500名患者的临床试验中将HDL提高了44%至66%。但该药物也增加了血压，这对心脏药物来说是一个潜在问题。为了确保该药物既安全又有效，辉瑞表示将对总共25,000人进行测试，预计在2007年之前不会寻求批准。

然而，辉瑞已经使一些心脏病专家感到不满，因为它决定将托塞曲普与立普妥捆绑在一起。“很多人认为他们不将其作为独立药物进行营销的决定是为了延长他们在2011年到期的立普妥专利，”纽约西奈山医院心血管研究所副主任艾拉·S·纳什博士抱怨道。

在那个到期日之前，其他制药公司将推出至少对HDL有一定影响的药物，尽管这可能不是主要目标。例如，赛诺菲-安万特（SNY）已经开始宣传其减肥药Acomplia的HDL益处，预计将在明年初获得市场批准。Acomplia阻断大脑和脂肪细胞中的大麻素受体，控制食欲等。在临床试验中，它帮助肥胖患者实现了适度的减重，并平均提高了20%的HDL。

受益于改善HDL的试验患者平均减重15磅，腰围减少2.7英寸。这种腹部脂肪的减少，富含胆固醇，可能是HDL上升的原因，魁北克心脏研究所的Jean-Pierre Després说。他表示：“有压倒性的证据表明，腹部脂肪尤其是心脏病的高风险因素。”

当然，腹部脂肪、LDL和HDL胆固醇最好通过锻炼和饮食来控制。但患者很少遵循生活方式的建议。他们甚至不遵循药物处方。与任何慢性疾病一样，研究发现50%或更多的患者要么停止服用他汀类药物，要么不按处方服用，这使得控制任何类型的胆固醇变得困难。

为了绕过遵从性问题，位于马萨诸塞州尼达姆的Avant Immunotherapeutics Inc.（AVAN ）开发了一种增强HDL的疫苗。它引发对CETP特定区域的免疫反应，这与辉瑞药物针对的同一蛋白质，但每年只需接种两次。

Avant在一年前完成了疫苗的安全性试验，但没有资源进行获得批准所需的大规模临床试验。然而，该公司表示正在与愿意承担费用的大型制药公司进行洽谈。以他汀类药物为模板，花费8亿美元开发一种HDL药物可能会被视为一个便宜的交易。

作者：凯瑟琳·阿恩斯特