只有一家大型制药公司正在研发纳米机器人疗法 - 彭博社

插图：斯蒂芬·戴维森当克里斯·法姆15岁时，他对光合作用产生了痴迷。他和父母及哥哥弗雷德里克住在距离瑞典东南部波罗的海海岸不远的一个农场，那里是一片温和的丘陵，穿插着桦树和云杉的森林。对于两个充满活力的男孩来说，这里是个天堂，他们大部分空闲时间都在户外，常常和祖父在一起。祖父带着克里斯和弗雷德里克在森林中长途跋涉，教他们关于树木和野生动物以及土地的丰富性，而他是家族中最后一个耕种这片土地的人。

彭博社商业周刊《狗人》电影来拯救儿童书籍行业私募股权潮人正在争夺你最喜欢的应用程序梅格·惠特曼在非洲的使命：美国科技胜过中国没有被监禁的。寻求庇护者占据了拜登承诺关闭的监狱1980年代末和1990年代初是瑞典环境关注上升的时期。气候变化开始进入公众意识，切尔诺贝利的异常辐射首次在瑞典的一座核电厂被检测到。对青少年克里斯来说，似乎世界将在没有找到一种激进的新清洁能源的情况下自我毁灭。他认为，光合作用一定是关键：如果植物可以仅凭空气、水和阳光产生无限的能量，为什么人类不能呢？

“我记得当时想，‘周围有这个秘密，我们应该能够利用它，’”Famm说。“在自然界中，显然有一种科学基础的方法来做到这一点。”他决心学习关于生物化学的所有知识。为了他的高中论文，Famm设计了一系列实验，以测量当叶子涂上不同染料和蜡时光合作用的效率。

Famm现在38岁，留着一头蓬松的金发，带着一种唱歌般的口音，暴露了他的斯堪的纳维亚根源。他把瑞典乡村的田园乐趣换成了一个迷宫般的研究中心，挤在伦敦北部史蒂文纳奇的一条高速公路和一条铁路之间。在三月的一个狂风呼啸的星期二，Famm被挤在一个现代主义的花园小屋里，大小约为一辆大型货车，设在一个庭院中。

这个复杂的设施属于葛兰素史克，这家价值1000亿美元的英国制药公司，Famm负责开发一种称为生物电子学的治疗方法。这个想法是创造大小如米粒甚至更小的植入物，可以直接固定在神经上以治疗疾病，增强或替代药物。植入物内部有电池，可以发送微小的电脉冲，理论上可以改变神经信号，以放松哮喘患者的气道，或者减少克罗恩病患者肠道的炎症。甚至癌症也是一个长期目标。理论上，副作用可能比药物要小，因为药物会向身体注入外来分子。医生可以不再担心患者忘记服药。

像光合作用能量一样，生物电子学利用的是已经存在的东西：将身体的每个部分与大脑连接的神经系统连接。“你借用的是那些已经存在的电路，”Famm说。“这些电缆连接着我们所有的器官。它们的作用是控制我们的生理。”

基础概念已经得到很好的确立，他所描述的早期版本已经在市场上出现。不过，这个项目是一个长远的赌注，格兰素几乎在其大型制药同行中是唯一在进行这样的尝试。它已经启动了一个5000万美元的生物电子学风险投资基金，并资助了大约100名外部科学家，以及一个由30人组成的内部研究团队，因为微型设备可能为药物开发的无情算术提供解决方案。过去十年，传统分子疗法在广泛疾病上的巨大进展，但治疗的价格却越来越高。根据行业组织PhRMA的数据，平均新药从实验室到药房需要10年和26亿美元。同时，美国作为全球最盈利的市场，医院和保险公司正在抵制高价格，压缩回报。这些植入物及其相关的进展都可以申请专利，从而使其发明者锁定收益。

尽管格兰素离放弃传统药物开发还远远不够，但该公司比大多数公司更需要一个成功。核心每股收益，作为其首选的盈利能力衡量标准，在过去10个季度中有8个季度下降。格兰素的重磅哮喘治疗药物Advair即将在美国面临仿制药竞争，而一项新心脏药物和癌症疫苗的重大试验在最后阶段失败。该公司的股票在过去几年中落后于同行。

更糟糕的是，葛兰素史克在免疫疗法和肝炎药物的突破上几乎错失良机，这些突破使得竞争对手如默克和百时美施贵宝迅速崛起。此外，2014年在中国发生的贿赂丑闻导致其被罚款4.89亿美元。今年3月，葛兰素的首席执行官安德鲁·威蒂表示，他将在2017年辞职，原因是投资者对其薄弱的研发管道表示批评。 神经系统有点像计算机。神经元要么开，要么关，1或0，以称为动作电位的电冲动以模式的形式发射，传递来自大脑的指令。引入新的电脉冲可以调整这些模式，阻止某些命令并鼓励其他命令。科学家们现在认为，脉冲的精确波长和频率极为重要，并可能需要随时变化以达到预期效果。

生物电子学的早期原型正在老鼠身上进行测试。这些植入物大约是药丸的大小，包装在树脂、金属或陶瓷中，采用无线供电。葛兰素计划明年对三种主要慢性疾病进行初步的人体试验，使用第三方设备，首个由公司自行开发的植入物将在2019年推出。它不会具体说明正在研究的疾病，但关节炎和糖尿病是大钱所在。全球五大畅销药物中有三种主要用于关节炎，其中以艾伯维的Humira为首，每年收入超过140亿美元。

将电力作为药物使用并不牵强。心脏起搏器自1930年代以来就已存在。最早的型号需要手动摇动以产生电压。最近，深脑刺激已成为帕金森病的常见治疗方法。电极从通常植入躯干的电池中穿入大脑深处。

“神经工程的难点在于‘神经’部分”

葛兰素史克和一小部分其他公司及研究机构设想的目标远更宏伟：微小设备可能像袖口一样包围一束神经纤维，布满更小的电极，类似于小轮子上的辐条。它们能够自主监测症状并相应调整电输出，或许可以伴随患者一生。

首先需要克服一系列令人畏惧的挑战，但有一个尤为突出：理解身体极其复杂的神经网络。科学家们仍然不知道哪些神经元控制哪些器官功能，或者如何精细调整它们的行为。正如麻省理工学院脑图谱项目负责人爱德华·博伊登所说，“神经工程的难点在于‘神经’部分。” 法姆于2002年来到英国攻读 剑桥大学的分子生物学博士学位。他梦想着追随詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克的脚步，这两位是DNA分子的发现者，他开始在两人于1953年取得突破的同一研究所工作。法姆的导师是格雷格·温特，一位在抗体研究方面的科学家，他的研究导致了Humira的开发和一系列生物技术公司的创建。温特是一位严格的导师，在法姆的论文草稿上用红笔写下边注，指示他删除整段“废话”，专注于几个具体概念。法姆专注于抗体工程，设计精确靶向的蛋白质以对抗疾病。

尽管Famm表示剑桥为“我生命中最美好的几年”负责，但他仍然对学术界的缓慢节奏感到不满，并且觉得基础研究与现实世界产品之间似乎存在着巨大的距离。他在2006年离开实验室，去咨询公司麦肯锡工作。Famm说他的学术同事们认为他是在“与魔鬼签订契约”——除了温特，他告诉Famm这是为了将来产生重大科学影响的正确选择。在担任顾问三年后，Famm转而为葛兰素的研发部门担任战略家，这份工作要求他扫描医学研究的前沿，以寻找最有前景和最有利润的概念。

Famm持有一个生物电子神经植入物摄影师：Kalpesh Lathigra，来自彭博商业周刊葛兰素的制药根源可以追溯到1840年代，当时其前身公司之一推出了比奇姆药丸，这是一种由芦荟和生姜制成的维多利亚时代泻药，也被宣传用于“女性疾病”。现代公司是通过几十年的并购将多个小公司组合而成的。有些实验室外套上仍然印有葛兰素威康的淡蓝色标志，该公司在2000年与史密斯克莱因比彻姆合并后不复存在。

当Famm到达时，公司对新收入的需求变得迫切。2008年，葛兰素15种畅销药物中的四种专利保护已到期，而2010年，一种主要的糖尿病药物Avandia在研究表明它可能导致心脏病发作后不得不大规模撤回市场。同年，摩洛哥出生的分子生物学家Moncef Slaoui，负责研发，召集了一个小组，探索传统制药之外的突破。Famm是团队的一员。他说，指示是“查看技术、信息技术和生物学之间的融合，看看是否有一些东西。” “这是一个有些模糊的任务。”

在2011年春季，Famm和其他高管聚集在位于伦敦梅费尔的葛兰素史克市 townhouse 办公室，观看了一场关于前庭植入物的演示。这些设备可以帮助因疾病而失去平衡感的患者。它们被放置在内耳中，测量头部的运动，并将这些信息转换为精确的电脉冲，通过电极传递到神经分支和大脑，直接将信息传递到神经系统。它们类似于听力的人工耳蜗，传统的声音放大助听器就像F-22与热气球之间的关系。“回想起来，这听起来很明显，”Famm说。“难道你不能在身体的其他地方做到这一点？为什么在身体的其他地方不这样做？”他和Slaoui找到了他们的重大创意。 接下来的18个月里，两人花了很多时间拜访世界各地的科学家，即使他们的研究似乎只是松散相关。其中一次旅行是前往亚特兰大的乔治亚理工学院，拜访材料科学家Zhong Lin Wang。他的研究证明了“自供电纳米设备”的可行性，这些设备可以从环境中的微小振动中产生自己的电力。斯坦福大学的化学工程教授Zhenan Bao被咨询，以了解她对神经与电场之间相互作用的看法。

随着他们了解更多，Famm和Slaoui需要回答一个重大问题：葛兰素是否会尝试设计植入物，直接插入大脑以治疗身体其他地方的疾病？还是会针对外周神经系统，即连接组织、肌肉和器官的网络？他们担心同时尝试两者可能会过于庞大和昂贵。然而，另一次前往瑞士的旅行帮助解决了这个问题。这对夫妇前往洛桑的一个方形实验室校园，拜访以色列神经科学家Henry Markram，他领导着欧盟旗舰脑科学项目的一部分。他的研究专注于绘制和成像神经组织中数十亿个连接。

“回头看这听起来显而易见。难道你不能在身体的其他地方做到这一点吗？为什么在身体的其他地方没有做到呢？”

马克拉姆给他的访客们提供了3D眼镜，以查看老鼠皮层柱的模型，这是一块相对简单的外周神经解剖结构，但仍然由数百万个细胞组成。其复杂性令人难以置信——这正是马克拉姆的观点。当法姆和斯劳伊开车回机场时，他们一致认为，要在下一个十年内提供盈利的药物，他们必须专注于外周神经系统。

法姆着手组建一个小团队，并在大学实验室招募合作伙伴。麻省理工学院的博伊登是早期支持者之一，宾夕法尼亚大学的利特实验室的名字来源于布莱恩·利特，该实验室使用石墨烯等特殊材料开发脑植入物。2013年，葛兰素将其生物电子努力公之于众。在那一年的《自然》杂志评论中，法姆和学术合作者邀请读者“想象一个电信号成为医疗治疗主流的日子”，并宣布了一项初步计划，以资助多达40名外部研究人员。这个数字后来增加了一倍多，公司也收集了一些强大的盟友。国防高级研究计划局（Darpa）正在资助麻省理工学院、约翰霍普金斯大学等地的实验，而国家卫生研究院推出了一项2.3亿美元的计划，以鼓励研究。

葛兰素还为外部研究人员启动了一项类似XPrize的挑战，提供600万美元的奖金，奖励那些试图创造出有效植入物的团队。法姆将大部分实验室工作留给他人，同时监督战略，他不会透露公司的总支出。他只说，最终的启动成本“与通常为分子药物所引用的成本非常接近”——或者可能达到数十亿美元。他认为，之后的经济效益可能比传统药物更具吸引力，因为设备理论上可以通过对其发射模式进行轻微调整，重新用于许多不同的疾病。

克里斯·法姆摄影师：卡尔佩什·拉希格拉为《彭博商业周刊》拍摄 葛兰素的目标是在未来 十年内推出一款可销售的产品。但为了针对特定的神经纤维束，医生需要弄清楚哪些神经“电路”控制特定器官的功能，而这样的神经系统“功能图”尚不存在。“我们今天拥有的技术在目标定位方面确实相当有限，”达尔帕生物电子项目的经理道格·韦伯说。为了有用，这些图还需要显示刺激的模式和频率如何影响一个器官。或者，正如斯劳伊所说，“加速你的心跳在电信号上意味着什么？是嘟嘟嘟？还是嗡——嘟，嘟，嗡——？”

麻省理工学院的博伊登正在尝试通过“扩展显微镜”来绘制神经：他用类似于尿布中的聚合物包围样本，然后加入水，将其放大到可以更容易研究其复杂连接的尺度。另一个研究方向涉及一种听起来很奇特的学科，称为光遗传学。首先，一种人工病毒改变神经元的基因组成，使其对光敏感。研究人员随后使用光来开关它们，并进一步测量下游的反应。这使得理解哪些神经元控制特定器官功能成为可能，并最终用植入物对其进行靶向。

葛兰素还需要开发以下内容：可以持续数十年的小型电源；能够读取和分析生物信号并调整输出的植入物内的计算机；以及不会随时间降解或损害脆弱神经的材料。在微小的尺度上，斯劳伊表示，金属和塑料并不总是与人体组织相容。“大多数材料都是尖锐的，而生物是光滑的，”他说。

一种由葛兰素史克和达尔帕资助研究的物质是形状记忆聚合物，它在室温下是坚硬的，但加热后变得灵活。电子元件可以层叠在坚硬的表面上；然后聚合物被加热成一种紧紧包裹神经的形状，几乎像收缩包装。研究员沃尔特·沃伊特表示，原型设备的厚度是人类头发的三分之一，由外科医生“用稳健的手和显微镜”放置。其他方法可能涉及粘合剂或磁铁。

在明尼苏达州罗切斯特的梅奥诊所，科学家们正在研究在3500华氏度下制造的电导合成钻石，以使脑植入物更有效。钻石是一种良好的材料，可以实时测量神经递质（如多巴胺）的浓度。完善这一过程将有助于“闭合回路”，使某些设备能够监测它们对大脑的影响并自主调整设置。由于在制造过程中使用了硼，这些宝石发出蓝光，像希望钻石一样。

未知的规模和某些提案的奇异科学氛围为怀疑者提供了充足的弹药。“我想要经过验证的产品、路径和商业模式。这听起来风险很高，”总部位于日内瓦的医疗投资公司NeoMed Management的管理合伙人克劳迪奥·内西说。“当某些政府机构或慈善机构参与某件事情时，我就不参与。他们的任务是关注非常未来的技术，亏损不是问题。”

但比葛兰素小得多的公司正在尝试利用这项技术赚钱。去年，美国食品和药物管理局批准了位于明尼苏达州圣保罗的EnteroMedics公司的一种设备，旨在减少极度肥胖者的食欲。该设备被宣传为一种替代减肥手术的选择，植入物由一对缝合在迷走神经周围的四分之一英寸宽的电极组成，这条神经是从大脑到腹部的高速公路。硅胶导线连接到一个大小如扑克牌的电源和控制单元，插入皮肤下方。该装置的开发耗时超过十年，期间EnteroMedics损失了2.85亿美元。另一家公司NeuroPace最近开始营销一种名为RNS系统的癫痫设备，它通过快速电冲击监测和停止癫痫发作。它包括一个厚度为八分之一英寸的弯曲电源单元，放置在颅骨内。然后外科医生将导线穿过脑组织，连接到患者癫痫发作的集中区域。该设备自1990年代末以来一直在开发中。 药物仍然是葛兰素的赚钱项目。绝大多数的13000名研发员工致力于开发常规药物，投资者正在关注这些药物，以寻找公司复苏的迹象。

距离Famm在史蒂文尼奇的办公桌几百英尺的地方，是一排排实验台，专注于药物发现的基础工作：筛选数千种分子化合物对特定疾病的影响。机器人手臂嗡嗡作响，选择用于测试的小瓶；自动分配器每次测量几纳升的液体。每个月大约进行250个实验，利用超过200万种化合物的库，并生成数TB的数据。

分子工作是Famm在剑桥时最初接受的训练。但在那之前，他已经准备好要突破常规。小时候，Famm和他的兄弟（现在是H&M的高管）“有一百万个不同的俱乐部，只有他和我”，他说，专注于追踪动物或与邻居进行模拟战争。作为长子，Fredrik总是领导者，只有一个例外。他把发明俱乐部交给Kris负责。“在这个领域有一点前沿，”Famm谈到生物电子学时说。“但这正好合适。” —与艾伦·胡特合作