约伊兹的仓鼠顾莹：中国的疫苗研发是怎样从一穷二白到世界翘楚的

最近一段时间，即将上市的肠道病毒71型灭活疫苗突然成为了国内各大媒体的关注焦点。不仅是因为它是世界上第一种能预防肠病毒71（一种常感染婴幼儿的肠道病毒，是严重传染病“手足口病”的罪魁）感染的疫苗，也和它的“中国心”——从研发到生产完全由中国科学家自主完成——有很大关系。

这并不是中国科学家第一次靠研制疫苗而扬名海内外。很多人不知道，中国的疫苗研发早已走在世界前列，研究成果屡次获得国际认可。从“一穷二白靠捐赠”到“自主创新美名扬”，中国疫苗产业在短短三四十年间的飞跃，堪称是中国医学史上的一个奇迹。

乙肝疫苗：“国际合作”的典范

如果让中国乃至于东亚国家的人来回答“什么样的传染病让你记忆深刻”这个问题，大多数人的答案毫无疑问将会是“乙型肝炎”。在东亚、东南亚乃至于整个亚洲，从20世纪70年代开始，乙型肝炎就成为了威胁人群健康的头号传染病，因为乙型肝炎病毒（HBV）的感染者终生都会有很大的几率死于病毒导致的肝细胞癌（HCC，即常说的“肝癌”）或肝硬化，而且HBV的传播途径（经体液、母婴间或儿童期亲密接触）又导致其在人群间能够迅速蔓延。更何况，HBV感染至今都难以治愈，阻断其传播的唯一方法，就是通过疫苗接种，让所有易感染者都具有对HBV的免疫力。

20世纪80年代，中国的HBV感染形势十分严峻。1984年，中国的总人口还不到13亿，每年就有约1.2亿人感染HBV，而每年2000万的新生儿中同样有近10%难逃HBV魔爪，中国被称为“乙肝大国”毫不为过。正是在这样的背景下，当时的中国卫生部开始研究乙肝疫苗的生产和推广免疫问题，以从新生儿入手控制HBV疫情。

正处改革开放初期的中国，科研实力仍然相对薄弱。基于国情考虑，卫生部曾打算用人源的纯化乙肝疫苗（第一代乙肝疫苗技术）来完成国家免疫计划。这种疫苗来源于从HBV感染者体内提取纯化的HBV亚病毒颗粒，生产技术简单易操作，看起来似乎很合理。这种颗粒通常只含有乙肝病毒表面抗原（HBsAg），而作为HBV外壳的该物质，能够刺激免疫系统产生对抗HBV的抗体。

然而，这种人源性疫苗由于需要从HBV感染者的血液中提取，自然无法完全消除传播HBV的可能性。卫生部在经过慎重考虑后，还是决定尝试生产基因重组乙肝疫苗（第二代乙肝疫苗技术，在当时最先进）。

基因重组乙肝疫苗是通过“转基因”原理，将HBV内的HBsAg合成基因转移到酿酒酵母体内，利用酵母来产生HBsAg的。由于酿酒酵母内不含HBV及HBV的任何其他产物，这种疫苗没有传播HBV的风险。但以中国当时的科技水平，掌握基因工程技术的人才极少，完全自主研发基因重组HBV疫苗这种连一些发达国家在当时都难以完成的事，的确不太可能实现。

早在1983年，美国的默沙东（MSD，在北美则被称为“默克”）公司就已经成功在美国上市第一款基因重组乙肝疫苗Recombivax HB。6年之后，美国的史克必成（Smithkline Beecham，GSK的前身，曾于1987年在中国建立著名的合资药企“中美史克”）公司也上市了基因重组乙肝疫苗Engerix-B。该疫苗后来在中国以“安在时”的商品名上市，畅销至今。它们的生产技术已经十分成熟。卫生部当时便想通过与两家公司之一交涉，获得它们的乙肝疫苗生产技术。不过，乙肝疫苗在当时基本相当于药企的“摇钱树”，将这一技术转让给中国，则相当于自毁乙肝疫苗在中国的财路。卫生部想要获取生产技术谈何容易！

万幸的是，在与中国卫生部谈判后，默沙东公司同意向中国卫生部转让该技术，并同时负责中方技术人员的培训、设备的引进等工作。1989年，卫生部在与默沙东公司签署协议后，决定将两个乙肝疫苗生产车间分别安置在北京的北京生物制品研究所（现在的天坛生物）和深圳的康泰生物。从1994年开始，两个车间生产的基因重组乙肝疫苗开始向全国各地区供应，乙肝疫苗接种也同时被纳入中国的国家免疫计划。

时至今日，见证了当年国际合作的乙肝疫苗生产设备，仍然在天坛生物和康泰生物两家企业运行，由它们所生产出的乙肝疫苗，已经让中国的5岁以下幼儿HBV携带率持续10年（从2006年起）降至不到1%，整体人口的HBV携带率下降到仅7.18%。可以说，乙肝疫苗对中国HBV感染的控制功不可没。

疫苗研发：困难中前行

到了20世纪90年代中后期，尽管中国已经能够掌握国家免疫计划中大部分疫苗，例如麻疹-腮腺炎-风疹疫苗（MMR）、脊髓灰质炎减毒活疫苗（OPV）、百日咳-白喉-破伤风疫苗（Tdap）的生产技术，但从应对严重传染病的角度来看，仅仅是掌握这些已经成熟的疫苗生产技术，恐怕还远远不够。这样一种对于科技水平的担心，在1997年的香港禽流感事件中，再一次被推上了舆论的风口浪尖。

1997年以前，尽管学术界一直对禽流感病毒开展广泛监测，但当时还几乎没有人认为，这种在禽类（尤其是家禽和候鸟）中引发可怕后果的流感病毒，能够对人类的健康造成严重威胁。然而就在香港回归中国的1997年，H5N1禽流感病毒（关于流感病毒H和N标号的意义，详见下文）在香港被发现通过菜市场活禽感染了人类，而且这种感染的死亡率达到了史无前例的33%（根据1997年18人感染，6人死亡计算得来，此后的禽流感死亡率更高）。虽然这次禽流感疫情被香港政府果断的决策（其中甚至包括短时间内扑杀香港城区内家禽这种看似极端的措施）成功遏制，但所有东亚国家的公共卫生学者还是被此次事件惊出了冷汗。

2003年和2004年（恰好也是冠状病毒引发的SARS的流行期间），同样是H5N1禽流感病毒，同样是经过活禽传播，禽流感病毒感染了2名香港居民（其中1人死亡），病毒后来还传播到了中国内地（中国内地的首例H5N1禽流感病例便来源于此）、欧洲甚至北美的家禽群体之中。禽流感病毒的疯狂传播，不仅让沉浸在SARS余悸的亚洲人再一次陷入了恐慌，也让中国科学家意识到禽流感病毒研究和疫苗研发的重要性。

不同于其他传染病病原体疫苗研发，流感病毒疫苗的研发既复杂又充满了不确定性，这和流感病毒自身的特性密切相关。

在流感病毒的表面，两种特殊的蛋白质——血凝素（Hemagglutinin，简称HA或H）和神经氨酸酶（Neuraminidase，简称NA或N）的分型，是区分不同种病毒的重要标志，以这两种物质为基础的流感病毒分型方法（也就是大家可以见到的HxNx）被学界广泛应用。这两种物质本身也是流感病毒刺激机体免疫的物质，目前大多数流感疫苗中所含的，正是可预防类型流感病毒的NA和（或）HA。

然而，流感病毒的一个显著特点就是病毒极易产生变异，而一旦病毒产生变异，其表面的HA和NA也会变化，从而使之前的流感疫苗毫无用武之地，这一点使得流感疫苗的研发需要时刻紧跟局势。举个简单的例子，甲型H1N1（A/H1N1）流感病毒是最常见的流感病毒之一，每年各国的流感流行之中绝对会有该病毒出现，因此它也是流感疫苗的常规组成毒株（甲型H1N1、甲型H3N2、季节性乙型流感病毒）之一。然而2009年的流感大流行，流行毒株同样是甲型H1N1，但之前的流感疫苗却全部对其无效，这完全是因为2009年的流感大流行毒株来源于在猪之间传播的一种流感病毒，属于变异病毒。

不过在近几次公共卫生事件之中，中国科学家在疫苗研发方面的表现堪称完美：H5N1禽流感流行，中国学者在研制紧急疫苗、研究病毒流行病学等领域取得了重大进展；H1N1流感大流行，中国学者于2009年12月即研制成功疫苗，疫苗的临床试验数据发表于顶级医学杂志《新英格兰医学杂志（The New England Journal of Medicine）》；还有文章开头所提到的肠病毒71疫苗，也是在“手足口病”疫情爆发之后进行的相关研究的重大成果。

疫苗的“中国创造”

在中国疫苗领域突飞猛进的今天，简单的疫苗生产、针对疫情的紧急疫苗研发等困难问题已纷纷被中国学者所突破，而在众多疾病预防领域的“中国创造”，则正在成为全球关注的焦点。

从解决发展中国家戊型肝炎感染的戊型肝炎疫苗（由厦门大学研发，该疫苗的后期临床试验发表于《柳叶刀（The Lancet）》、《新英格兰医学杂志（The New England Journal of Medicine）》，于中国上市并且正在被世界卫生组织进一步评估），到作为消灭脊髓灰质炎计划一部分的灭活脊髓灰质炎疫苗（IPV），再到前不久受到美国疾控中心专家肯定的幽门螺杆菌（可导致胃溃疡、胃癌等疾病的病原体，人群中感染很普遍）疫苗，这些都是中国学者在疫苗研发领域的亮点。

相信在不久的将来，世界舞台上会有越来越多的“中国创造”疫苗亮相，中国的疫苗研发事业将保护更多人免于传染病所害。

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筝无弦解读：

虽然已经世界翘楚了，可是自家小孩子拿着接种本子去打针医生还是不停地问要国产的还是进口的。问她国产进口有啥区别，一脸理所当然答曰进口的当然质量好风险小。所以这个问题不光是自家质量提高就完了，还要用各种让人信服的方式建立口碑，同时还要打断这进口疫苗的利益链。从老百姓角度看打断进口疫苗利益链比建立信任容易的多，但从某些人角度看恐怕两个都很难实现。