逐渐"摆脱丑闻" 再生医学会成为疾病的终结者吗?
出品| 晗冰
图示：大奥蒙德街的儿科外科医生保罗德科皮（Paolo De Coppi）正在为婴儿再造食管
据国外媒体报道，从更换皮肤到置换整个器官，再生医学终于摆脱了其早期丑闻的阴影，也摆脱了伦理争议。某一天再生医学能否为出生缺陷，失明和糖尿病患者提供有效的治疗手段吗？
两年前，哈桑的父亲在没有办法去回答孩子的问题。“为什么我会有这种病？”他七岁的儿子问他，“为什么我要过这样的生活？”
哈桑出生时就患有一种罕见的遗传性皮肤病。这种名为大疱性表皮松解症（epidermolysis bullosa）的遗传病会导致皮肤脆弱并起泡。当他仅仅有一周大的时候，皮肤上就出现第一个水泡，而在他的家人带哈桑逃离叙利亚来到德国之后不久，情况变得更糟。到2015年6月，哈桑因病危被送进医院，皮肤几乎从他全身的表面脱落。他的父亲回忆说：“除了他的脸，手和脚，他没有任何皮肤。
他的医生已经用尽了各种治疗方法，正准备开始保守治疗。但是，作为最后的手段，他们联系了一位意大利科学家米歇尔·德卢卡（Michele de Luca），他曾经进行过转基因皮肤移植手术，但从来没有实施过如此规模的手术。
这堪称一个非凡的科学突破，德卢卡的研究团队通过一种将干细胞技术与基因治疗相结合的方法让哈桑生长了出了完整的替代皮肤。这种方法利用哈桑身上的健康皮肤进行嫁接，在几个月后哈桑的疾病被治愈。两年过去了，他的皮肤不再起泡，不再需要药物或药膏，他可以踢足球。当哈桑因为意外而出现伤口后，会和正常人一样愈合。
“这感觉对我们来说就像一个梦，”男孩的父亲说。
德卢卡表示目睹再生医学的成功使其一生中最强烈的情绪之一……对于一个在这个领域工作的科学家来说，这些结果证明了整个事业是正确的。
这也标志着再生医学领域罕见的和期待已久的临床成功。在多年的炒作之后，这种治疗方法曾经饱受业界非议。
1998年，科学家首次成功地培养出了人类胚胎干细胞。从捐赠的人类试管婴儿胚胎中提取的细胞可以无限分裂和繁殖，并可以转化为任何其他类型的细胞。这一进展有望让科学家在实验室用干细胞培养出血液，肝脏，皮肤细胞，也让人们看到人造器官的无限可能性。但一年前所发布的背上长有耳朵的实验老鼠图像似乎暗示着科学家已经处于这种能力的边缘。事实上，老鼠背上的耳朵就是牛软骨，也不涉及到人类细胞，但人造器官的期望种子已经被种下。
图示：九岁的哈桑身体健康，皮肤病已经被完全治愈
德·卢卡说，从一开始人们对于再生医学就有一种不切实际的幻想，而盲目追求速度也助长了该领域的疯狂竞争，或者采取捷径导致了更糟糕的结果。
其中最出名的是意大利外科医生保罗·马基亚里尼（Paolo Macchiarini），他在2011年声称自己曾经成功地移植了世界上首例合成气管，这是一种利用患者自身干细胞植入体内的塑料支架。随后发现，9名接受合成气管的患者中有7名（现在是8名）已经死亡，而去年马基亚里尼因不当行为被瑞典Karolinska研究所被解雇。
“马基亚里尼事件是对整个学术领域都产生了消极的影响，但我们不应该一概而论，”德卢卡说。“即便其是一个特殊领域，但我们不应当因为发生了什么不好的事而停止再生医学的研究。我们应该做好份内之事。“
图示：纤维蛋白培养的上皮组织
德卢卡的下一个项目是与伦敦Great Ormond Street儿童医院的科学家合作，旨在利用猪器官创造一个功能正常的食道，在此过程中猪器官上所有的细胞和遗传物质都被清洗干净，然后再从患者身上提取干细胞加以再生分裂填充。
生长皮肤需要科学的独创性，但食道同样也是一个重大的工程挑战。这种器官包括被内部皮肤覆盖的平滑肌管或上皮。它必须足够坚韧才能保持闭锁状态，但也要能够在没有血液供应的情况下压缩食物。
该项目由大奥蒙德街的儿科外科医生保罗德科皮（Paolo De Coppi）主导，这位专家专门治疗先天性畸形婴儿。在我拜访他的实验室之前，三个互不相识的人都告诉我，德科皮“非常有魅力”，然后加上“但很明智”。
德科皮带我参观了他在伦敦大学学院所负责的研究部门。有一次，他打开了一个看起来像存放扫帚的橱柜，我看见的是一个小型冰箱，里面摆满了装满细小器官的支架。 “这是细胞已经被清除的老鼠肝脏，”他说着，拿起一个罐子，里面的物质看起来像悬浮的半透明奶酪。他又给我介绍：“这是一个肠道。”他给我一一列举了可用于再生器官的膀胱，肾脏，软骨等等等等。
他向我描述了如何创建一个新的食道。去纤维化的支架被植入到称之为mesoangioblasts的干细胞中，而这种mesoangioblasts细胞往往分布血管壁上。德科皮说：“正常情况下，当我们受伤时，这些细胞会迁移并增殖，从而再生出新的肌肉纤维。”
当被放置在一个生物反应器中——一端泵送营养物质，另一端吸出废物的装置——这些干细胞开始形成平滑肌管。然后将其置于患者胃部的皮下，就会自动开始在其周围形成血管网。
同时在体外，从食道处获取的第二组干细胞将被培养成薄片，然后缠绕在可溶聚合物支架上形成食管的上皮衬里。这也是德科皮的专长所在，因为生长的上皮细胞会有效地依靠类似的技术来长成外部皮肤。
图示：意大利科学家米歇尔?德卢卡（Michele de Luca）
最后，将带血管的肌肉管从胃里抽出，同时将衬里移入患者体内并将移植物缝合，整个手术就完成了，尽管目前还没有人接受治疗。
该研究小组在兔子研究中取得了“有希望的”成果，相关研究成果预计将在未来几个月发表。如果一切按计划进行，科学家将在2019年开始临床实验。这主要用于治疗一种称为食管闭锁的病症，其中部分患者从出生时就缺失食管。
德科皮说，对首例病患的治疗仍然需要很大的信心。 “如果你在这种情况下没有感到恐惧，你不会是一个好医生。唯一不能害怕的时刻就是在手术台上。那时所有的决定已经做出，你必须认为这是最好的选择。当然在此之前，你可以有很多疑问。“
最终的目标仍然是使用合成支架从头开始制造合成器官，正如马基亚里尼尝试过，但失败了。用猪的器官创造支架没有太多风险，但制造起来并不容易，很难量产。德科皮表示，人造合成支架要想比拟天然支架，可能还需要有20年的时间。他说：“尽管我们试图在合成人体器官，但离大自然的作品还相差很远。”
而他的同事Patrizia Ferretti教授则领导了一个实验室软骨研究小组。他们想为出生有缺陷的孩子创造新的耳朵。
研究小组已经研究出如何将脂肪中发现的干细胞转化为软骨，并能够发育成外观和感觉都像天然耳朵的组织。但是，天然耳朵的软骨太软，不能从耳廓开始构建一个新耳朵;当放置在皮肤下时，疤痕组织在其周围形成，慢慢地将其压碎。接下来的问题就是打造硬度更强的组织，更像肋骨周围的软骨。
研究团队正在试验如何让耳朵变得足够大。一种选择是使用3D打印机将细胞喷射成所需形状的凝胶;或者长出大量的软骨小颗粒，并将它们倒入模具中凝固起来，就像果冻一样。
在初步实验之后，研究人员会用大的哺乳动物进行试验，比如可能将耳朵贴在猪脸上，检查它是否具有合适特性。Ferretti希望在五年内进入临床实验阶段。“我们需要看看我们的研究成果与合适的替代品相距多远，” Ferretti 指出，“我不认为我们的差距很大。”
科学家根据“干性”的等级来分类干细胞。胚胎干细胞是终极干细胞——它们可以无限分裂，并根据正确的生化信号转化为体内任何细胞类型。在皮肤和骨髓等组织中发现的成体干细胞已经开始分门别类，但仍然可以分裂，增殖和成熟。科学家们还找到了将成年细胞“倒带”成更具可塑性的状态的方法，即所谓的诱导多能干细胞（induced pluripotent stem，IPS）。
图示：干细胞移植手术
再生医学最有野心的目标意味着找出人体组织从细胞如何发育成型的整个途径。哈佛大学干细胞科学家顿格梅尔顿（Doug Melton）教授研究这个问题已经超过二十年。自从他的儿子萨姆在六个月大时被确诊为1型糖尿病时，他就开始了相关研究。他回忆起那时多么让人震惊和感慨：“我的世界发生了什么？这不是我们想要的。“他的女儿艾玛后来得到了同样的病，到那时梅尔顿已经放弃了他对青蛙卵的研究并开始积极寻求治疗手段。
在糖尿病中，免疫系统会杀死所有体内的胰腺β细胞，使其无法产生胰岛素。在缺乏稳定胰岛素的情况下，身体的血糖水平波动很大，意味着患者需要时刻监测体内的葡萄糖含量，并且通常每天需要注射胰岛素数次。梅尔顿说：“注射胰岛素的治疗方法已经延续了将近100年，唯一真正的进步就是通过笔或者泵来提供胰岛素。“
虽然胰岛素注射有助于控制葡萄糖水平，但与人体的微调相比，该系统还是过于粗糙，缺乏天然的那种精妙控制，最终会导致出现失明以及四肢功能丧失等并发症，一般情况下寿命会因此缩短十年左右的时间。
梅尔顿说：“出发点是你为什么不把胰腺β细胞放回去呢？你完全可以用一种自然的治疗手段来替换胰岛素针刺和注射剂。”
然而，大自然却难以复制，而梅尔顿已经为此工作了15年，他的实验室可以将胚胎干细胞转化为足够多的胰腺β细胞来治疗患者。
梅尔顿也坦言：“挑战是如何掌控这个过程。这不是一个一次性的过程。这是一个分六个阶段，持续30至40天的过程。“
胰腺是胃中的大腺体，含有数以百万计的β细胞，它们合起来占据了体内豌豆大小的体积。梅尔顿的实验室每毫升培养液中可以产生约一百万个细胞，这足以治疗糖尿病患者。
在小鼠中，梅尔顿实验室生成的细胞已经在小鼠身上被证明能够让其痊愈数月，这种人造的胰腺β细胞能够自动检测体内葡萄糖含量并根据需要分泌胰岛素。移植前，细胞被放置进一个多孔的胶囊，而胰岛素可以扩散出来，从而保护细胞免受身体免疫系统的攻击。这也消除了对患者基因匹配的需要，梅尔顿希望有一天能够实现胰腺β细胞的量产。
梅尔顿说：“我想起啤酒广告，人们站在巨大的不锈钢大桶旁边——“这将会发生，但未来几年内不会发生。”
梅尔顿成立了创业公司Semma（以他的孩子Sam和Emma命名）Therapeutics，目前正在进行最后阶段的动物试验。其希望到2020年开始他的第一个临床试验。患者将有一个信用卡大小的细胞囊置于皮肤下面（或许是手臂或大腿内侧）。第一步是建立设备安全性并延长细胞的活跃时间——梅尔顿希望最初是一年或更长时间，甚至可以持续十年以上;但实验小鼠的寿命不足以测试细胞的活跃时间。梅尔顿最近在家人的感恩节晚宴上，问他现年20多岁的孩子是否愿意参加临床实验。
他说：“这是他们第一次听说临床试验将要到来。他们都在考虑这件事。”
梅尔顿开玩笑说，他的孩子们可能会想：“爸爸，这到底是怎么回事？”
在这样一个有着如此惊人潜力的领域，拖延是难以忍受的。无止境的等待意味着先天性致命缺陷的婴儿不能得到治疗，糖尿病患者会继续死亡，受损的心脏将无法治愈。
几十年来，研究干细胞医学潜能的科学家并没有忘记这些宏伟的目标。现在许多人的研究已经触及到了成功的边缘。年龄相关性黄斑变性（一种眼部疾病）和其他形式失明的细胞疗法试验正在产生有希望的结果;今年，科学家们离人造血浆的目标又近了一步；而对猴子的一项研究表明，植入来自干细胞的神经元可以帮助治疗帕金森病。
梅尔顿说：“我意识到，跟记者说话的时候，当我说’多年过去’时，他们往往会认为’我们的读者并不关心这个’。但是当你成功的时候，那疗效会持续100年。”