皮肤脱落 极易感染:抗生素不管用 谁能抵抗细菌？

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马克·贵隆诺（Marc Guillonneau）只有17岁，但他患有罕见的先天性遗传性疾病尼瑟顿综合症(Netherton Syndrome)，这种疾病导致他的皮肤不断脱落。除了身体上的不适，尼瑟顿综合症还使贵隆诺非常容易被细菌感染，因为他没有外层皮肤保护他不受外界的影响。贵隆诺的免疫系统成为抵御这些细菌感染的最有利武器，但这可能导致脓毒症，即机体免疫反应破坏自身组织和器官时产生的症状。

脓毒症很快发展成为威胁生命的疾病，而抗生素通常是用来治疗它的最有效方式。但对于贵隆诺来说，抗生素的有效时间很难超过2周。这使他处于更危险的境地：如果贵隆诺患上脓毒症，而他的身体对新的抗生素又没有反应，那他就会死。贵隆诺表示：“我们尝试了许多不同的抗生素，我已经记不清我自己注射了多少次。它们的效用最多维持1个月，然后我的身体就会产生抗性，这些抗生素就会变得无用。”

图2：贵隆诺在格鲁吉亚接受噬菌体治疗

今年早些时候，当美国科技媒体网站Motherboard采访贵隆诺时，他从法国来到格鲁吉亚首都第比利斯的Eliava研究所，尝试另一种抗生素药物，名为噬菌体疗法。这种治疗方法使用一种被称为噬菌体的特殊病毒，来消灭细菌和治疗感染。这种治疗细菌感染的方法已经有100多年的历史了，但它仅仅被俄罗斯、格鲁吉亚和波兰等国批准使用，因为人们对使用复制生物制剂来治疗感染心存忧虑。

贵隆诺的基因紊乱症状非常罕见，但是噬菌体疗法是他治疗的最后希望。然而，即使对于那些没有遭受尼瑟顿综合征折磨的人来说，噬菌体疗法也可能是为数不多的几种能防止因耐抗生素细菌感染而死亡的技术之一。

由于抗生素是在20世纪40年代发展起来的，几种类型的细菌已经对其产生了耐药性，有些细菌已经对世界上所有已知的抗生素产生了抗药性。如果有人感染了这些所谓的超级细菌，他们就必须依赖自己身体的自身能力抵抗感染。否则，这种以前可治疗的感染就会杀死他们。事实上，由于受到抗生素耐药性细菌感染，美国每年有23000人被夺去生命。联合国预测，到2050年，相比于癌症来说，将有更多的人死于抗生素耐药性感染。

今年早些时候，世界卫生组织(World Health Organization)发布了一份关于抗生素耐药性的12种最危险细菌名单，强调了这些超级细菌带来的紧迫威胁。世界卫生组织卫生系统和创新助理总干事玛丽-保利·基尼（Marie-Paule Kieny）在声明中说:“抗生素耐药性正在增加，我们的治疗方案正在用尽。如果我们把它单独留给市场力量来解决，我们最迫切需要的新抗生素将不会及时被开发出来。研发新抗生素的渠道正在干涸。”

尽管噬菌体已被证明是治疗这些超级细菌感染的有效抗生素替代方法，但它们在美国和西欧地区的普及却非常缓慢。其中部分原因是，有些监管机构认为注射复制生物制剂的风险太大。此外，这些地区没有市场激励机制以鼓励制药公司开发噬菌体疗法，这种疗法获得专利的可能性太小。

然而，随着人们越来越意识到抗生素耐药性超级细菌带来的威胁，2014年奥巴马政府甚至将其称为“危机”，噬菌体疗法的研究近年来重新流行起来。但这不禁让人产生更多疑问：为什么在近1个世纪的时间里，大多数医疗机构都回避了这种替代抗生素的治疗方法？

谁杀死了噬菌体?

虽然噬菌体早在19世纪晚期就被记录下来，但直到20世纪40年代，它们的作用机制才被充分理解为一种治疗手段。这在很大程度上要感谢乔治·艾利瓦（Giorgi Eliava）的开创性工作，他是格鲁吉亚研究人员，最终将这种好奇的实验转变成一种抗菌疗法。

图3：位于格鲁吉亚Eliava研究所冰箱里的噬菌体

和其他病毒差不多，噬菌体基本上只是由蛋白质包裹的DNA。当某些类型的噬菌体接触到特定种类的细菌时，它们会与细菌的外膜结合，然后释放一种叫做溶酶的酶，这种酶实质上是在细菌细胞上钻个孔洞。此时，噬菌体会将其DNA注入细菌，组织后者正常的繁殖过程。取而代之的是，这种细菌变成噬菌体繁殖的温床，进而继续在细菌的细胞中增至，直到最终其完全破裂。然后噬菌体会扩散，如果它们接触到其他细菌，就会重复上述过程。

噬菌体之所以成为具有优势的抗菌方略，有多种原因。首先，它们是地球上最常见的生物有机体。科学家们估计，地球上噬菌体的总数估计可达10的31次方，超过其他活标本的总和。它们的数量在海水中最为密集，每毫升海水中含有大约2亿个噬菌体。无论哪里有细菌，肯定能发现噬菌体的踪迹。

噬菌体的另一个显著优势是，它们所瞄准的细菌通常是非常特殊的。并不是每种噬菌体都能与其他细菌结合，这就意味着有可能制造出一种特殊的“噬菌体鸡尾酒”，它由几种不同的噬菌体组成，这些噬菌体可以用来治疗细菌感染。“噬菌体鸡尾酒”不仅解决了细菌耐药的问题(管细菌可能对某种噬菌体产生耐药性，但无法对人类制造的噬菌体产生抗性)，它们也不会对栖息在我们体内的健康细菌构成威胁。

噬菌体似乎是治疗细菌感染的理想解决方案。它们的资源非常丰富，细菌不容易产生抗性。细菌有可能对某些噬菌体产生耐药性，但由于噬菌体也是一种生物有机体，它们也可以以削弱新兴抗性的方式进化。

然而，噬菌体疗法从未真正成功的原因是，美国的研究人员觉得找到了更好的东西，或者看起来是这样。到19世纪晚期，众所周知，某些霉菌提取物具有抗菌性能。但直到第二次世界大战开始，这些特性才在工业规模上发挥作用，使新发现的抗生素（如青霉素）被广泛应用。

图4：医生准备进行噬菌体疗法

青霉素的发现和大规模生产被证明是免疫学研究的一个分水岭。在接下来的几十年里，抗生素研究蓬勃发展。虽然这项研究的结果挽救了无数人的生命，但却有许多意想不到的效果。首先，抗生素的兴起很快结束了大规模生产噬菌体疗法的努力，而后者是20世纪40年代初像Eli Lily这样的制药巨头所追求的目标。

另一个未能预见到的后果是，细菌对抗生素类药物的耐药性迅速增强。由于它们已经被过度使用，销售方式受到严格监管。现在，问世仅70年后，抗生素已经把世界带到了危机的边缘，研究人员正寻找自然抗菌药物作为解决方案。

噬菌体的回归

尽管抗生素的兴起导致美国和西欧的噬菌体研究急剧减少，但前苏联从未停止这些抗菌技术的研究。因此，俄罗斯和格鲁吉亚成为世界上仅有的两个噬菌体疗法被批准用于人类感染治疗的国家，而且它们目前正处于与噬菌体有关的免疫学研究的前沿。格鲁吉亚Eliava研究所主任穆兹亚·库塔特拉德兹（Mzia Kutateladze）表示：“除了前苏联，噬菌体疗法的研究在其他地方没有得到太大改善。我们从1923年就开始使用噬菌体，已经有90多年了。我希望西方国家将来也准备好利用这种被遗忘的疗法。”

Eliava研究所是世界上最大的噬菌体疗法研究中心之一。出于这个原因，来自世界各地类似贵隆诺这样的病人在抗生素治疗失败后，将最后的希望寄托在这家机构身上。然而，尽管该研究所的噬菌体库规模庞大，但它仍有可能会遇到一种尚无法利用噬菌体鸡尾酒治疗的感染。鉴于地球上有惊人数量的噬菌体，有些可能会治疗任何类型的细菌感染，我们只是需要首先发现它们。

耶鲁大学副研究员本杰明·陈(Benjamin Chan)表示：“从环境中获取的每种噬菌体都将是科学史上的新发现，我们想要得到不同的噬菌体，并将它们添加到我们的库中。如果需要这种噬菌体，我们也不会手足无措。”这就是为什么本杰明在康涅狄格的纽黑文水污染控制中心花费大量时间的原因，他可以在那里收集细菌感染的水体样本。哪里有细菌，哪里就有噬菌体，而发现新的噬菌体可以很好地挽救生命。

然而，本杰明不确定食品及药物管理局（FDA）是否会在短期内批准噬菌体疗法，尽管他们承诺这是一种解决抗生素耐药性感染的理想方法。他说：“他们（FDA）不愿使用噬菌体，因为它们是一种病毒。当我们想到‘病毒’这样的字眼儿时，首先想到的就是会引起疾病的东西，而不是治疗疾病。我认为，在美国，噬菌体将更多地纳入治疗性使用中。我们需要一些这样的东西。”

本杰明还表示，向FDA申请管理噬菌体库是比较现实的，这个库里包括世界各地研究人员发现的所有噬菌体类型，以及它们在治疗某些疾病方面的有效性。这将帮助来自华盛顿、俄勒冈和德克萨斯州等地的医生，他们可以请求FDA允许他们在所有其他治疗方案都已经无效之后，尝试使用噬菌体疗法治疗他们的病人。

洛克菲勒大学免疫学教授文森特·菲谢蒂（Vincent Fischetti）与本杰明看法相似，认为FDA可能很难对噬菌体疗法开绿灯。但菲谢蒂并不认为这是件坏事。事实上，他认为他找到了更好的解决方案。当噬菌体附着在细菌上时，它们会释放一种酶，这种酶可以穿透细胞壁，让病毒将其DNA插入细胞内。在过去的十多年里，菲谢蒂和同事们始终在致力于将这种酶作为一种纯粹的抗菌药物分离出来。

这个过程开始于从纽约东河等地收集细菌和噬菌体，过滤掉所有细菌，只留下水溶液中的噬菌体。接下来，这种溶液被还原成只含有噬菌体的沉淀物，它被放入一个可溶解的物质中，形成浓缩的病毒溶液。此时，菲谢蒂和同事从病毒中移除DNA，将其切割成碎片，然后将DNA插入细菌中，这个细菌将被用来表达DNA片段中基因的载体。这个过程是为了有效地筛选DNA片段，找出哪些片段可以产生杀菌酶。

当纯酶被应用于细菌感染时，它能有效地将细菌细胞打开并立即摧毁它们。从这个意义上说，它几乎比仅仅使用噬菌体更有效，因为研究人员不必担心体内的酶会进行自我复制，以产生意想不到的有害副作用。菲谢蒂称，这将是促使FDA批准该疗法的主要卖点。他说：“我认为噬菌体鸡尾酒会有用处，但它将是一种精品疗法。但是噬菌体鸡尾酒非常复杂和难以处理，所以我认为在噬菌体出现之前纯酶可能被首先接受，因为它是一种纯化的材料，而FDA对此更放心。”

此外，纯酶溶液有支持其发展的货币激励机制。菲谢蒂和其他研究人员能够为他们开发的纯酶解决方案申请专利，这使得他们在获得专利后，在特定的酶的制造方面拥有垄断能力。然而另一方面，噬菌体鸡尾酒可以作为一种基本配方用于推出无穷无尽的衍生品，它们的效力或多或少都差不多，这使得专利申请基本上毫无用处。菲谢蒂认为，解决抗药性感染的纯酶溶液将是该研究领域的一大福音。

人们只能希望菲谢蒂的预测是对的。从2009年开始，FDA对各种噬菌体疗法进行了一些初步试验，但这些试验和治疗都没有针对人类。菲谢蒂表示，这个问题并未让公众和当权者产生紧迫感。他指出：“我认为人们还没有意识到这些细菌正对抗生素产生耐药性。我们正处于一个非常关键的时期，它正在进入一个恐慌点，人们会被这些生物感染并死亡。我们拖得越久，这个问题就越严重。