含致癌物的仿制药缬沙坦如何通过FDA审批 - 彭博社

卡伦·布拉克曼每天服用通用的缬沙坦，这是一种广泛处方的高血压药物，至少持续了两年。

摄影师：威尔·瓦拉西拉为《彭博商业周刊》拍摄化学物质N-亚硝基二甲胺，或称NDMA，是一种黄色液体，能溶解于水。它没有气味或太多味道。已知它会导致动物癌症，并被归类为人类的可能致癌物——对肝脏最具毒性。单次剂量少于一毫克就能使小鼠细胞突变并刺激肿瘤，而2克可以在几天内致人死亡。1978年，一名俄克拉荷马州男子通过将一小瓶NDMA倒入一壶柠檬水中毒害了前女友的家人。2018年，加拿大一名研究生通过将该化学物质注入他的苹果派中使一位同事生病。

NDMA不再用于工业——曾经被添加到火箭燃料中——但它可以在制革厂和铸造厂的工业过程中形成，以及在农药、染料和轮胎制造商那里。它可以在用氯胺消毒的饮用水中找到。它存在于烟草烟雾中，这也是二手烟危险的一个原因，并且它使得食用大量腌制和烤制肉类潜在风险。美国食品和药物管理局表示，每天摄入多达一个微克——一百万分之一克——的NDMA是合理安全的。

特色在 彭博商业周刊，2019年9月16日。现在订阅。照片插图：Justin Metz 为彭博商业周刊；照片：Getty Images2018年7月，FDA宣布在广泛使用的降压药缬沙坦中发现了NDMA，并开始监督三家公司药品的召回。它们都从 浙江华海药业有限公司购买了缬沙坦的活性成分，这是中国最大的仿制药公司之一。召回至今已扩展51次，包括至少10家公司生产的两种相关药物，厄贝沙坦和洛卡特普——其中一些自2014年以来就已存在。销售给30个国家数百万人的药物可能受到污染。

一些受污染的缬沙坦每颗药丸中含有多达17微克的NDMA。这相当于吃48磅培根。FDA估计，对于每8000名每天服用最高剂量受污染缬沙坦四年的人，将会有一个额外的癌症发生。“我们必须对此诚实，但这对消费者来说不是一个好消息，”该机构药物评估与研究中心主任Janet Woodcock说。“在烧烤上放几块羊排，你会发现亚硝胺在经过良好烤制后。你必须将其放在一个合理的视角中。”

你会发现亚硝胺——一种包括NDMA在内的致癌物类别——但你不会发现17微克的它。欧洲卫生监管机构对受污染的降压药物的癌症风险评估更高：他们估计每3390人中就有一人可能生病。

FDA 对新药有严格的批准流程。公司在数年内进行人体临床试验，以证明药物是安全有效的。但 90% 处方给美国人的药物都是仿制药。它们更便宜，应该以相同的方式起作用，并且从一开始就受到的审查较少。制造仿制药的公司只需证明患者对其的吸收率与它们所模仿的品牌药物相同。所有药物中至少 80% 的活性药物成分（API）是在中国和印度的工厂生产的，而美国制药公司从未需要向患者披露这些工厂，使用的原材料来源制药公司知之甚少。FDA 在允许药物进入美国之前检查的杂质或效力的比例不到 1%。自 2016 年以来，海外工厂的监督检查有所减少，即使该机构面临着更快将更多仿制药推向市场的压力。2008 年，FDA 在中国开设了三个办事处，并宣布计划大幅增加那里的检查员数量。到 2014 年，它关闭了在上海和广州的办事处，只留下北京的办事处，检查员可以在短时间内访问中国工厂。

华海，首个被发现其缬沙坦中含有 NDMA 的制造商，也是其产品中 NDMA 浓度最高的制造商。当 FDA 检查员在 2017 年 5 月访问时，他对所见感到震惊：老旧、生锈的机器；客户投诉被无理由驳回；测试异常从未被调查。他报告称，该公司忽视了其产品被污染的迹象。高级 FDA 官员并没有训斥华海；他们期望该公司自行解决问题。华海没有。此时，该机构没有尝试识别任何杂质，华海也没有。直到一年后，另一家公司——华海的客户——在华海的缬沙坦中发现了一种杂质，并将其识别为 NDMA。那时 FDA 要求药品制造商开始在其缬沙坦中寻找 NDMA。他们一次又一次地发现了它。

“缬沙坦只是我们发现的一个。谁知道还有多少其他的呢？”

仿制药行业的质量控制问题超出了可见的失误。缬沙坦的召回揭示了化学本身中曾经看不见的失败，有时几个月，甚至几年都未被发现。“缬沙坦只是我们发现的一个，”前FDA医学官员、现专注于药物安全的顾问大卫·戈特勒说。“谁知道还有多少其他的呢？”

FDA的药物批准过程建立在测试和更多测试的基础上，而仿制药的监管系统则建立在信任上，特别是对制造商的信任。伍德科克对此描述表示异议——“我们信任上帝，其他人必须给我们提供数据，”她说——但这准确描述了过去十年中发展起来的复杂全球系统。它的设计目标是，首先，以成本效益的方式制造和分发药物。它通常在视线之外运作。直到出现问题。 阅读更多：Zantac及其仿制药中的致癌物引发FDA和欧盟的调查

凯伦·布拉克曼最喜欢的颜色是紫色。在她心情好的日子里，她会戴上一枚紫水晶戒指、一款紫色健身追踪器和紫色镜片的太阳镜。她的玩具贵宾犬是四年前带回家的，名叫萨凡纳。她的丈夫名叫汤姆，30年前结婚。她的孩子们都已长大。她在纳什维尔公司担任执行助理的职业在11年前以愉快的方式结束，当时她64岁。她的联排别墅位于田纳西州穆尔弗里斯伯勒的罗克布里奇湾小区。她的画室在一楼；汤姆的音乐工作室在二楼。

布拉克曼的肿瘤直径为5.5厘米。它看起来像一个黑色的网球，已经占据了她的左肝叶。2018年春天发现它的医生告诉她，这种肿瘤非常具有侵袭性且罕见。然后他说他感到震惊。她没有癌症病史，也没有任何癌症的风险因素。她曾经中风过一次，但除此之外身体状况相当良好。

2018年7月，来自 沃尔格林 的一封一页信件可能为布拉克曼的疾病提供了线索。她每天服用的缬沙坦，至少已经服用两年，正在被其制造商自愿召回，沃尔格林表示，制造商检测到“意外杂质的微量”。“这种杂质已被归类为可能的人类致癌物。”

信中提供了召回背后的公司的名称——索尔科医疗。布拉克曼从未听说过索尔科。她确实记得几年前，她的降压药的形状发生了变化。沃尔格林说，她的保险公司要求药房更换供应商。她当时没有再多想，但现在这成了让她生气的事情之一：她没有发言权。

布拉克曼发现索尔科总部位于新泽西州克兰伯里，属于华海公司。她每晚服用的黄色椭圆形药丸是在浙江省临海的一家工厂生产的，乘高铁大约三个小时就能到达上海。

临海位于阔苍山与东海之间，是一个繁荣的城市，以拥有自己的长城和全国最好的蜜柑而闻名。自从一千年前日本船只在南宋时期抵达以来，它一直是一个重要的贸易中心。最近，临海的经济依赖于汽车、眼镜、圣诞灯、化学品和制药的制造。

陈宝华，毕业于浙江工业大学，是中国全国人民代表大会的成员，1989年创办了华海，当时他26岁。他以5000美元和12名员工起步，员工在一个单间仓库里混合化学品。中国正成为制药行业重要的原材料来源，提供的价格至少比主要竞争对手印度低10%。华海的一个专长是高血压药物的成分。

陈于2003年在上海证券交易所上市，2004年扩展业务到美国，并在2006年短暂进入福布斯的400位最富有中国人名单，排名第363，估计净资产为1.01亿美元。当时公司的销售额为7300万美元，市值为3.9亿美元。2007年，华海成为第一家获得FDA批准向美国出口成品药的中国公司。这种药物是治疗HIV的仿制药。纪念这一成就的横幅悬挂在华海总部外。

高血压影响数十亿人，这就是瑞士制药公司诺华公司花费超过10亿美元开发迪奥万的原因，其活性成分是缬沙坦。迪奥万于1996年上市，成为全球最畅销的降压药。2007年，它占诺华240亿美元制药销售额的20%。直到2011年诺华的欧洲专利到期和2012年美国专利到期，它仍然是一种数十亿美元的药物。各公司急于与仿制版本竞争。

华海是准备向仿制药公司供应缬沙坦的公司之一。这对华海来说是一个重要的产品，在关键时刻。公司在成长，但并没有像一些股东希望的那样快速。看起来缬沙坦可以帮助改变它的命运。

缬沙坦分子很简单。相对大剂量且频繁服用的药物需要一个相对简单的合成过程，以使其具有成本效益——在这种情况下，从基本材料开始的六个化学反应链。

另一方面，FDA与像华海这样的制造商的关系并不简单。如果华海想要制造自己的仿制药版本并出口到美国，就需要FDA的批准。但如果华海向一家完成药物并在美国销售的公司提供主要成分，则只需保持FDA了解任何制造过程的变化。

在2011年11月，华海确实做出了一个重要的改变：它更换了与诺华使用的溶剂不同的溶剂。没有溶剂就无法制造药物；它溶解药物制造商正在结合的化学物质，然后理想情况下被洗掉。华海选择的溶剂是二甲基甲酰胺，或DMF。在其中国专利申请中，公司表示DMF将使制造更高效，便于控制杂质，并确保良好的质量。

其中一个原因比其他原因更重要。“改变的目的是为了节省成本，”华海副董事长杜军在去年召回开始后告诉FDA检查员。“杜先生进一步表示，成本降低是如此显著，以至于使公司能够主导全球市场份额，”检查员谢丽尔·克劳森在彭博社审查的58页报告中写道。

专利申请是公开的，这意味着任何中国以外的仿制药公司都可以复制华海的缬沙坦合成步骤。看来确实有少数公司这样做了，这也是世界上许多缬沙坦供应受到污染的原因之一。

当时FDA并不知道，但华海并没有遵循切换的协议。该公司最初称其为关键变化，然后又称之为小变化。事实证明这是前者。当DMF在合成结束时溶解化学物质时，产生了副反应，产生了无法从药物中清除的残留物。华海的化学家要么没有意识到这一点，要么没有将其视为潜在危害。华海聘请的一家中国公司进行试点测试，建议在开始商业生产之前继续改善其净化溶剂的方法，Clausen报道。华海没有这样做。

主要责任在于华海和其他每家公司，进行自己的安全评估，并检测和控制任何杂质。“我们必须依赖制造商遵循规则，”Woodcock说。“我们无法将质量强加进去。我们无法通过测试将质量强加进去。人们必须致力于生产优质产品。”

华海在12月的声明中表示，它“正在采取一切措施确保[其]产品保持安全、治疗有效，并符合最高标准。”在1月，该公司告诉投资者，其缬沙坦中的杂质并不构成严重健康风险。Du说：“我的公司自愿发起召回，已与FDA充分合作，并向该机构提供了大量有价值的信息以协助其调查。”该公司没有对其制造过程的具体问题作出回应。

食品和药物管理局的仿制药批准

截至9月30日的财政年度

数据：FDA

FDA对海外制药公司的监督检查

截至9月30日的财政年度

数据：FDA

马苏德·莫塔梅德于2017年5月抵达华海进行FDA的检查。公司知道他要来，这在美国以外的检查中是很常见的。杜清空了他的日程，进行了为期五天的审查，并在整个过程中紧跟在莫塔梅德身边。

莫塔梅德在一些机器中发现了黑色金属和黄色锈蚀颗粒。在他的报告中，他写道垫圈变色、变形、磨损，并且缺失部分。通过翻译，杜告诉他设备老旧，需要更换。

莫塔梅德发现了更严重的问题。在常规质量测试中，公司发现其药物中存在杂质，这在图表中表现为类似心脏超声图的尖峰或峰值。华海没有尝试识别这些杂质。相反，它在官方报告中省略了这些测试，重新测试了药物，并记录了合格的成绩。

杜称这些尖峰为“鬼峰”，并表示它们不时出现，原因不明。莫塔梅德对此表示难以置信。“我表示我不熟悉这个概念，”他写道。他在报告中总结道，华海不调查或识别杂质的决定“给用于批准和发布公司成品API产品的测试结果的准确性蒙上了不确定的阴影。”他建议FDA发出警告信，这是该机构最强烈的谴责。这可能意味着该工厂在通过另一次检查之前无法制造任何新药。

FDA没有发送信件。相反，它给了华海一个机会来解决问题而没有任何后果。在一份通过公共记录请求获得的备忘录中，FDA管理人员解释了他们的决定。该公司在2010年和2014年通过了检查，并表示Motamed质疑的测试结果并未影响最终产品。正如检查员总是这样，Motamed对机构如何评估华海的回应没有发言权。他甚至没有看到；检查员提交他们的报告后就离开了。

迈克尔·德拉·托雷经营着 FDAzilla，一家拥有过去二十年机构检查数据库的研究公司。他表示，考虑到Motamed记录的行为，FDA对华海过于信任。“这是故意篡改测试数据，”他说。“他们在操控系统。”他计算了在过去五年中，当公司的问题包括伪造结果时，FDA发出警告信的频率：25%的时间。

Motamed在奥巴马政府末期加入该机构，当时海外检查正处于高峰期。2016年，FDA在中国进行了163次监督检查，创下纪录；他在2017年对华海的审计是当年在该国进行的140次检查之一。根据机构文件，2018年的数量降至125。Motamed在访问华海四个月后离开了该机构。他表示这并不是因为他感到沮丧，但现在他感到沮丧。“我诚实地认为FDA没有意识到行业运作的真实本质，”他说。“在大多数情况下，商业压力正在超越制造中的质量决策。”

与血压药物召回相关的工厂的其他检查发现了令人不安的危险操作证据。在印度普杜切里的 Strides Pharma Science Ltd. 设施中，有人将废弃的质量控制记录塞进了废料场的一个55加仑的桶里。其他记录则放在碎纸机附近。Strides 获准生产洛卡特普，该药物于5月被召回。该公司未对此报道的评论请求作出回应。

在6月，FDA向另一家印度公司 Aurobindo Pharma Ltd. 发送了警告信，称该公司忽视了其生产的活性成分中的杂质。FDA在公开发布信件时隐瞒了该成分的名称。Aurobindo在1月和3月两次召回了受污染的缬沙坦。该公司未对此报道的评论请求作出回应。

一名FDA检查员报告称，位于印度的 Mylan NV 旗舰设施的技术人员在2016年的六个月内无视了约75%的质量检查失败，且没有合理的科学理由。检查员建议工作人员在药物未通过测试时进行重新测试。由于FDA通常将这些审计中的关键信息保密，因此不清楚涉及哪些药物。Mylan在去年11月召回了其缬沙坦。该公司在印度自行生产该药物的活性成分，并将其出售给如 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. 等公司。Teva召回了其缬沙坦。Mylan表示，警告信与召回无关。该设施随后进行了重新检查，FDA未发现任何重大问题。Teva对此报道未作评论。

卡伦和汤姆·布拉克曼焦急地观看着召回事件不断发生。汤姆从戴尔的设施经理职位退休，以便照顾卡伦。到夏季结束时，他们开始寻找律师。“我知道我不是唯一一个，”卡伦说。“我想要知识。”他们学到的越多，越感到沮丧。“整个系统都坏了，”汤姆说。“FDA并没有努力确保来自这些不同国家的产品质量高。这很可怕。”他们意识到——一些医生也意识到——政府在海外监管仿制药行业的能力有限。它本该自我监管。而它并没有。

“在整个全球供应链中，唯一关心的元素是患者”

2018年初，诺华向华海下单45公吨的缬沙坦，用于其自己的仿制版Diovan。这并不奇怪：诺华自2012年以来一直从华海购买缬沙坦。去年夏天访问华海的FDA检查员克劳森在她的报告中详细描述了接下来发生的事情。货物抵达瑞士斯坦后，诺华的科学家进行了残留溶剂测试。他们发现的数据让他们担忧：数据中出现了一个信号，表明存在杂质。诺华在6月告诉华海的高管们关于数据的激增。克劳森在她的报告中写道，华海知道数据峰值，并认为这是“噪音”。

诺华将样品送往另一家公司进行更全面的测试。然后通知华海，该公司忽视的杂质，以及其他客户似乎没有注意到的杂质，是NDMA。诺华表示已通知健康监管机构有关污染，并在欧洲和加拿大召回其仿制缬沙坦。

一种可能的致癌物质出现在数百万人服用的药物中，该药物是在FDA已知存在问题的工厂生产的，这对该机构来说是一个危机。工作人员急忙验证他们自己的NDMA检测测试。该机构表示，全球的工业化学家和监管者对在缬沙坦中发现这种毒素感到惊讶。他们知道NDMA可能形成的风险，但没想到它能存活下来。

华海最终开发了一种检测这种毒素的测试——这是他们在进行生产变更时应该做的事情。“他们当然应该发现这个问题，并且应该修改程序来纠正它，”德克萨斯大学阿灵顿分校的分析化学教授凯文·舒格说，他在药物测试方面进行了广泛研究。该公司没有留下任何尝试做这两件事的记录。“任何受过良好训练的分析化学家都知道要检查，”前FDA医疗官员戈特勒说。“如果这不是故意的，那就是无能。在某种程度上，这两者是一样的。”

戈特勒表示，如果监管者不能信任制造商发现这样的杂质，FDA应该在药物进入美国之前进行检查。该机构测试的数量如此之少也是另一个问题。“这是完全不可接受的，”他说。“这是巨大的不可接受。”

似乎华海的客户在诺华之前都没有检查缬沙坦中的杂质——或者如果他们检查了，他们没有识别出他们发现的东西。“我们行业负责测试，”有机化学家和制药顾问里克·萨克勒本说。“如果我们在购买东西，我们必须确保他们正确生产。”

为了评估测试可能会发现什么，考虑一下Valisure LLC，这是一家位于康涅狄格州纽黑文的在线药房，成立于2018年，并且对每一种订购的药物进行测试。根据首席执行官David Light的说法，它拒绝了超过10%的药物批次。拒绝的理由可能是药物没有适当的活性成分含量，或者没有按预期溶解，或者含有杂质。Valisure确实销售两种来自Alembic Pharmaceuticals Ltd.的缬沙坦，来自印度和Jubilant Cadista在马里兰州。

Light表示，他与行业内的人讨论过他的发现。“压倒性的反应是，‘我们知道有问题，但这不是我们的问题，’”他说。“在任何一个点上都没有责任。整个系统是如此复杂，你可以指责任何人。在这个全球供应链中，唯一关心的元素是患者。”

华海的临海工厂。2017年，FDA检查员建议该机构发出警告信。它没有这样做，工厂继续生产受污染的缬沙坦直到2018年中期。摄影师：Qilai Shen/Bloomberg2018年9月，FDA将临海设施列入其所谓的“进口警报”，这禁止华海向任何在美国销售华海产品的公司出售在那里生产的任何东西。加拿大也采取了同样的措施。欧洲监管机构禁止华海向那里发送任何更多的缬沙坦。

美国食品药品监督管理局（FDA）终于在11月向华海发送了一封警告信。信中批评该公司未能及早识别杂质，并未预见到使用DMF作为溶剂可能会导致问题。“你没有考虑到可能形成致突变或其他有毒杂质的潜在风险，”信中写道。“你有责任开发和使用合适的方法来检测杂质……你对所生产药物的质量负责。”

克劳森对华海提出了另一个担忧：在2016年9月，一位客户投诉一款药物被可能的人类致癌物污染。华海对被拒绝的批次进行了再加工，并将其出售给美国以外的其他客户。FDA在其公开的警告信版本中没有指出该药物的名称。Solco发布了一份新闻稿，称该药物不是缬沙坦。它是拉莫三嗪，一种癫痫治疗药物，公司表示，经过清理和重新销售的批次符合生产规格。

临海的问题如此严重，反应又如此不充分，以至于FDA表示对该设施生产的所有产品中可能存在致癌毒素感到严重担忧。

缬沙坦是华海在召回之前的第二大产品，占其收入的15%。在4月，华海表示缬沙坦的销售下降了17%。该公司在2018年花费了4.13亿元人民币（5800万美元）来处理召回，并预留了3.02亿元人民币来补偿客户。并且报告称不再计划在美国证券交易所上市另一家子公司，普林斯顿制药公司。

中国政府似乎在支持华海。华海表示，从2018年8月到10月，临海市政府向华海提供了3亿人民币的“产业发展援助资金”。在12月，华海在一项政府计划中赢得了六个投标，该计划旨在为11个城市提供低成本的仿制药。华海在1月表示，它希望通过私募融资筹集多达18亿人民币，以补充其营运资金并资助一个研发中心，以及一个“智能制造”项目。到4月，华海在中国的召回工作已完成。

一片160毫克的缬沙坦药片。照片：科学来源凯伦·布拉克曼在化疗后的几周内不制定计划。“当我真的很痛苦时，就像我在电车上，而其他人都在坐喷气式飞机，”她说。她不得不取消在附近Hobby Lobby商店的绘画课程。她错过了儿子在澳大利亚的婚礼。她不断刷牙。“化疗有气味，”她说。“就像从你的细胞中散发出腐烂的化学物质。”

布拉克曼在4月起诉了华海。她的案件是一个更大、多地区诉讼的一部分，将在新泽西州的美国地区法院审理。大约有140起诉讼已针对华海及其他参与召回的制药公司，以及填充处方的药店提起。目前尚无审判日期。布拉克曼的律师，来自佛罗里达州彭萨科拉的Levin Papantonio的丹尼尔·奈赫也在评估超过500名癌症患者的索赔——肝脏、胃、小肠、结肠、食道、肾脏——他们在2015年至2018年期间服用了缬沙坦。华海表示，它无法可靠地估计诉讼的影响。

召回事件不断发生。6月26日，发布了第52号召回，FDA无法保证这就是最后一次。然而，该机构并没有要求公司或药房通知患者关于在召回之前过期或被摄入的批次可能存在的污染。伍德科克表示，不必担心：“如果你服用了缬沙坦，并不意味着你必须检查癌症。”

美国医学协会将在接下来的一年内评估国家的药品供应是否应该得到更好的保护。独立测试是一种可能性。也许有一天。改善进口药品的质量应该是更高的优先事项，前FDA副专员彼得·皮茨表示。“因为如果我们等待，那就真是我们的耻辱。”

国会在长期关注药品成本的同时，开始关注如何提高药品安全性。它已要求美国政府问责办公室对FDA对海外工厂的监督进行审查。该机构正在关注回收溶剂的普遍做法是否可能传播任何污染物。

“我担心这就像剥洋葱，”负责多区诉讼的美国高级地区法官罗伯特·库格勒在与律师的6月会议上表示。“监管机构越是深入调查更多的仿制品牌，我们就会发现越多。没有好的解决办法。这是一团糟。”

直到最近，监管机构对他们在仿制药生产中正确评估潜在风险的信心十足。现在他们意识到，这种过于依赖信任和自我监管的系统存在脆弱性。他们知道这个过程有时以瓶子里潜在危险的药丸结束。现在他们必须揭示这一切是如何开始的。—与**董吕

在FDA实验室检查在线药房Valisure LLC开业前的一年，联合创始人David Light了解到该公司是美国首家——并且似乎仍然是唯一一家——分析药房。也就是说，唯一一家测试其销售药物的药房。这是在血压药物缬沙坦首次召回后的几周。

“缬沙坦让这个问题更加显眼，但这些问题已经存在很长时间，并且会变得更加明显，因为更多的人在关注，”Light说。“在系统上没有更多的改进之前，情况只会变得更糟。”

Valisure的创建源于个人经历。几年前，Light的大学朋友Adam Clark-Joseph，伊利诺伊大学香槟分校的助理金融教授，发现他的抗癫痫药物有时不起作用。他的医生告诉他，药物中的活性成分水平和在体内溶解的速度有时会有所不同，而没有什么可以做的。Clark-Joseph对此不满意。他打电话给Light，当时Light在 Thermo Fisher Scientific Inc.的DNA测序部门担任产品管理总监。他们共同构思了Valisure模型，三年后一起推出了公司。现在它销售2000种药品，并使用基于激光的技术进行测试。如果一批药物未通过测试，约10%的药物至今未通过，Valisure会将其退回。

药物中的致癌物很少；活性成分的问题却不少。Light表示，有一项特别突出的拒绝是针对左甲状腺素，它用于治疗甲状腺功能减退和某些类型的甲状腺癌。Valisure发现剂量过高，并且不可预测——从一颗药丸到另一颗药丸的剂量有所不同。公司经过多家制造商，最终找到一家能够持续提供正确剂量左甲状腺素的制造商。

Valisure 还发现了一些药丸无法正确溶解的情况，这影响了活性成分的吸收。药房发现了多批拉莫三嗪——克拉克-约瑟夫服用的抗癫痫药——其中药丸在 24 小时内没有溶解，可能更长时间。“在某个时候，你必须停止测试，”Light 说。