抗生素耐药性问题或致人类无药可医，而救星其实一直在我们脚下？_风闻

2011年的一天，生物学家娜奥瓦拉特·奇普萨姆（Naowarat Cheeptham）第一次下到名为“铁幕”的洞穴中。

四周一片漆黑，唯一透进光的地方，就是她走下的钢梯。

奇普萨姆咬咬牙，继续往前。

铁幕洞穴位于加拿大不列颠哥伦比亚省奇利瓦克的群山之中，1993年时，被业余洞穴探险者罗布·沃尔（Rob Wall）发现。

这个原始的地下洞穴网络闪烁着石膏晶体的光芒，墙壁和地面上到处是石笋和钟乳石。以前从没有人来过这里。

2011年，奇普萨姆找到沃尔，想知道当地有什么洞穴值得一探，并说明了自己的来意。

她解释道，黑暗潮湿的地下洞穴里有很多未知的嗜极微生物，也就是生活在极端环境中的微生物。

对奇普萨姆和她在加拿大汤姆森河大学生物系的同事来说，探索洞穴、寻找这些嗜极微生物不仅是一种业余爱好，更是他们的最后一搏，试图解决如今全人类面临的一个重大威胁：抗生素耐药性。

强大的细菌代谢物

虽然嗜极微生物不是寻找新型抗生素的唯一途径，但它们不仅能在其他细菌无法忍受的极端环境中生存下来，还能繁衍壮大，这说明，它们的化学分泌物不是一般的强大。

人们对洞穴里的细菌所知甚少，首先因为这些细菌具有天生的生物多样性，其次是它们生活在与世隔绝的地方。

事实上，用来制造抗生素的并不是细菌本身，而是它们的代谢物。例如，酵母的代谢物可以用来发酵。

人们曾经认为，有些代谢物的存在是为了杀死争夺生存资源的其他细菌。

但很多生物学家提出了新的观点，认为代谢物的真正作用也许是充当细菌之间的语言，使它们能彼此交流，分享资源。

在洞穴中，这一点至关重要。

毕竟，正如奇普萨姆所说：“在洞穴栖息地，与其争个你死我活，不如合作共存，这样难道不是更好吗？”

洞中取“笋”

在当地一名洞穴探险者的带领下，奇普萨姆和同事进入了铁幕洞穴。

一开始，阴暗的环境让奇普萨姆患上了幽闭恐惧症，她感到害怕。但随着他们越来越深入，洞里的水道和岩壁逐渐变得清晰，加上头灯发出的光线，洞穴好像一下子“活”了。

经过15分钟几乎摸黑的爬行，奇普萨姆一行抵达了洞穴的后壁处。

这里有一大块淡红色的水垢沉积物，仿佛铁幕一般，这也正是洞穴得名的原因。

“铁幕”旁边，洞顶突然下斜，向内凹陷。只见洞顶上，长出一根60厘米长的石笋。

这顿时吸引了奇普萨姆的注意。此时此刻，她的恐惧已经一扫而光，有的只是好奇与兴奋。

她用无菌钳从石笋的末梢取下一小段，放进了试管。随后，考察队返回地面。奇普萨姆又将样本移入冷藏包，确保在返回实验室之前，这些细菌不会死掉。

奇普萨姆被带往洞穴的秘密入口

人类面临的最大威胁之一

从治疗常见的感染到化疗，抗生素的应用范围非常广泛。但过去十年里间，抗生素未能跟上这类感染和病毒的进化步伐。

随着抗生素陆续失效，我们的对策越来越有限，哪怕是最常见的疾病，我们往往也束手无策。形势之严峻，世卫组织甚至已把抗生素耐药性视为“当今全球健康、食品安全和发展面临的最大威胁之一”。

这不是一场新出现的危机。

2014年，时任英国首相卡梅伦曾指派经济学家吉姆·奥尼尔（Jim O’Neill）研究抗生素耐药性产生的经济后果。

由此产生的《抗生素耐药性研究》报告显示，全世界每年因耐药超级病菌造成的死亡人数为70万人，预计2050年将达到每年1000万人。

奥尼尔还预测，如果这场危机持续下去，没有得到满意的解决，那么世界人口的减少将使全球经济产出下滑3.5%（约合100万亿美元）。

四年后的今天，我们在这个问题上依然毫无进展。

截至2018年4月，一个新的伤寒菌种（对五种不同的抗生素具有耐药性）已导致四人死亡，另有800多人的健康受到影响。

同样是在今年，英国公共卫生部门报告了“有史以来最严重”的淋球菌病例，就连粘菌素（常常作为所有其他抗生素失效后的最终疗法）也无能为力。

2017年，美国微生物学学会发布报告称，拥有mcr-1基因、对粘菌素具有耐药性的细菌已经传播到世界各地。

2018年4月，巴基斯坦阿加汗大学病理学教授鲁米纳·哈桑（Rumina Hasan）说：“抗生素耐药性是对所有现代药物的一种威胁。可怕的是，我们对此没有任何办法。”

细菌比我们更聪明

我们普遍认为，人类因为滥用抗生素而产生了耐药性。

但真相并非如此。

其实是因为细菌本身的进化，导致我们杀灭细菌的方法失效。

奇普萨姆说，我们的体内和体表随时都存在着大量细菌，加起来大约有1.3公斤重，大致相当于人脑的重量。

而且，99.9%的细菌都对我们的健康无害甚至有益。

“以前，我们以为抗生素的滥用和误用导致细菌对抗生素产生了耐药性。”奇普萨姆说，“其实是我们训练了细菌。当细菌看到三氯生（清洁产品、香皂和牙膏中包含的一种抗菌成分）朝它们而来时，细菌也挣扎着想要活下去。大多数细菌会死亡，但少部分找到了帮助它们活下去的防御机制，比如在细胞壁上开一个孔，使药物排出的速度超过药物进入的速度。细菌比我们更聪明。”

不止是这一点改变了研究人员看待细菌的方式。

“自从1928年以来，我们就已经知道，细菌可以进行无性和有性繁殖，但直到最近，我们才真正明白有性繁殖（也被称为水平基因转移）与抗生素耐药性基因传递之间的关联。”奇普萨姆解释道。

最典型的情况是，细菌通过细胞分裂进行无性繁殖，新产生的细菌和原来的细菌拥有完全相同的基因组（被称为垂直基因转移）。

如此一来，抗生素可以杀死有害细菌，因为它们每次对付的就是有害细菌的精确复制品。

然而，在有性繁殖期间，基因在亲本细胞之间交换，后代保留了双方的基因，变成了更加复杂的细菌。这既能发生在物种内部，也能发生在物种之间。

例如，并非所有种类的大肠杆菌都是有害的，但没有什么能阻止有害的大肠杆菌种（比如O157:H7和O104:H4）与沙门氏菌结合，创造出危害更大、更加难以杀死的细菌。

奇普萨姆在实验室里研究细菌样本

令情况更加复杂的是，我们目前使用的抗生素大多是“广谱”药物，会杀死它们接触到的所有细菌，不管是有益菌、有害菌还是中性菌。它们不是专门用来对付特定的感染，更别说变异的细菌了。

这些广谱抗生素会杀死我们身上的有益菌，从而削弱我们的免疫系统。当我们的防御机制遭到破坏时，具有抗生素耐药性的新型超级病菌就会趁虚而入。

总之，就现代抗生素而言，标准的治疗程序应该是，只有当我们真正需要时，才去使用。

研发新型抗生素

如今，包括奇普萨姆在内，越来越多的科学家相信，对于这个问题，应该有一种巧妙的解决办法，哪怕这种方法也许会比较复杂。

2016年，印第安纳大学的生物学家估计，99.9999%的微生物物种仍然有待我们去发现。（大约1万亿个不同的物种，它们天然产生的化学分泌物构成了所有抗生素的基础。）

奇普萨姆认为，铁幕洞穴为我们提供了一个绝佳的机会去发现这些新细菌，并利用它们研发新型抗生素。

在2016年发表的论文中，奇普萨姆和同事写到，他们在铁幕洞穴中发现了100种与世隔绝的细菌。

其中，12.3%是未知细菌，甚至可能是全新的细菌种类。到目前为止，已有两种细菌被证明对耐多药菌种有效。

从左到右：未经处理的洞穴钟乳石样本；被发现的细菌；放大后的洞穴细菌照片

在奇普萨姆的实验室里，气压、氧含量、光照以及矿物的可利用性，都会迫使细菌作出改变，但据信，带正电荷的钙离子闯入细菌DNA链之间，或许导致了最大的变化，迫使细菌要么作出基因层面上的改变，要么死亡。这就是奇普萨姆将研究范围缩小到石笋的原因。石笋由碳酸钙或硫酸钙的沉淀物构成。

从洞穴中获得的样本被放在含有琼脂的容器里带回实验室，保存在12 °C的温度中，以模拟洞穴环境，让细菌继续存活。

然后，奇普萨姆将细菌从洞穴样本中分离出来，在分离培养基上培养这些细菌。

但若想让地下细菌在实验室里生长，必须重现它们原来的生存环境才行。用奇普萨姆的话说，这全靠“瞎猜”。

“我们不知道每种细菌喜欢在什么样的培养基上生长。”奇普萨姆说，“我只好猜测它们喜欢哪些生物、物理和化学因素，然后尝试着在实验室里进行模拟。不可能百分之百准确，我们经常会漏掉很多东西。”

即使培养基提供了足够的营养，也需要等待很长时间。

通常来说，一些洞穴细菌在实验室里的生长时间需要两到八周。相比之下，大肠杆菌每20分钟就能数量翻倍。

哪怕再多的营养，也无法加快洞穴细菌的生长速度。毕竟，洞穴里没有光，而且细菌能利用的有机物很少，主要通过上方渗下来的水或者其他途径获得。这样的环境不仅没有妨碍洞穴细菌的生长，反而使它们独具一格。

为了对细菌进行基因组测序，奇普萨姆跟渥太华大学化学与双分子科学系展开合作。

生物化学系主任克里斯托弗·博迪（Christopher Boddy）和他的博士生杰西卡·戈斯（Jessica Gosse）对那些细菌进行了分析，想看看其基因序列跟以前成功用于医疗的抗生素有没有关联。如果有，他们就会评估这些细菌对一系列病原体的抗菌效果，更好地了解它们的工作机制。

博迪说，“在这次合作中，我们的任务是对奇普萨姆发现的细菌进行基因组测序，利用基因组信息来引导我们发现新的抗生素和抗真菌药物。”

到目前为止，奇普萨姆团队已经在铁幕洞穴中发现了100种与世隔绝的新细菌，但眼下，他们只能研究最有希望的两种。

奇普萨姆说，“我们的人力和财力不足，只能专注于灭杀能力强、表现稳定的细菌。也就是说，每次我培养它们，它们都需要产生有用的代谢物才行。”

虽然奇普萨姆还不确定它们的潜在用途，但哪怕只有两种新型抗生素，似乎也能对目前的危机提供宝贵的帮助。

路在何方

尽管如此，抗生素的开发过程不可能一帆风顺。

“一种抗生素可能需要10到25年时间才能上市销售。”奇普萨姆说，“你是不是以为会有大型制药公司资助我们？这是枯燥乏味的工作，而且充满风险。我们也许在洞穴里发现了100种细菌，但其中一些可能对某些细胞有毒，另一些可能杀死太多的有益菌。追求利润是制药公司的天性。研制一种新型抗生素可能花费10亿美元，而患者也许间隔七到十天才服用一次。这对制药公司来说无利可图。”

尽管奇普萨姆有这样的担忧，但寻找新药的步伐并未停止。

从2014年开始，英国创新基金会Nesta设立“经度奖”，奖金为800万英镑（约7033万人民币），授予在应对抗生素耐药性方面成果卓著的研究人员。考虑到奇普萨姆的资金问题，为什么不把奖金颁发给他们呢？

Nesta“挑战奖”中心负责人丹尼尔·伯曼（Daniel Berman）说，“我们自己也面临着资金问题。”

奖金中的500万英镑来自于私人投资者，另外300万英镑来自英国政府的“创新英国”计划。因此，奖金只限于进驻英国的机构。

就算颁奖范围扩大到全球，也会遇到另一个问题。伯曼指出，“出资者不喜欢漫长的期限。看看目前的新药研发管线就会知道，重点是要帮助那些已经发现了潜在新药的人，帮助他们做好临床试验的准备。”

伯曼提到了奥尼尔的建议。

奥尼尔主张建立一套“入市奖励”系统，由政府出资设立一个“几十亿美元”的奖励基金，授予那些发明了新型抗生素并以便宜价格出售的药企。

这样一来，就算抗生素销量不大，药企照样能盈利。

但伯曼认为，这也存在问题。新型广谱抗生素的普及只会导致同样的后果：免疫系统被削弱，从而让新型超级病菌有机可趁。

为了解决这一问题，伯曼认为，新型抗生素只应通过严格把关的处方获得。

即使满足了这些条件，研发新型抗生素可能也只是权宜之计。

撇开嗜极微生物不谈，对细菌进行基因操控，或许是开发新型抗生素的唯一途径。

这也是我们现在所采用的方法，但远远算不上可靠。

“从1928年的青霉素，到1943年的链霉素，再到80年代的达托霉素，细菌常常能在一两年之内产生耐药性。”奇普萨姆说，“历史已经证明，不管我们研制出什么药物，细菌最终都会获胜。”

如今我们使用的抗生素是在原来基础上经过略微改良的版本，例如青霉素G、K、N、O、V等等。问题在于，这种办法只能用那么多次，然后就会失效。

尽管面对着似乎不可逾越的障碍，奇普萨姆和博迪仍然乐观地认为，他们终将发现一个新的菌种，至少能暂时帮助人类渡过难关。

而就嗜极微生物而言，我们的研究才刚刚起步。

“任何环境都可能令人感兴趣。”博迪说，“我们专注于一些独特的场所，比如考古遗址和海洋。直到15年前，我们才能够培养来自海洋环境的细菌，现在，已经有大量的新型抗生素和抗癌药物正处于临床试验的晚期阶段。”

奇普萨姆不知道自己能否在退休前找到新的抗生素。

她说，“作为一名母亲，我至少觉得，在对抗耐多药感染的道路上，我以我自己的方式，为我的儿子，为千千万万的后世子孙，尽到了我最大的努力。”

无论如何，她始终认为，全球抗生素危机的解决之道很可能一直就在我们脚下。