这位著名的艾滋病研究者希望找到冠状病毒的治疗方法 - 彭博社

黄耀星、大卫·霍和池生。

摄影师：萨曼莎·卡索拉里为《彭博商业周刊》拍摄现在看来，大卫·霍，毫无疑问是世界上最著名的艾滋病研究者，参与寻找Covid-19的治疗方法是显而易见的，这种疾病是由新冠病毒引起的。他将他在亚伦·戴蒙德艾滋病研究中心的几十位科学家的工作重新指向这一点似乎也是显而易见的。他会像他说的那样，“挪用彼得的钱来支付保罗”，以启动用于实验室艾滋病毒研究的资金。他会在没有请求的情况下从中国杭州的马云基金会获得210万美元，并从其他私人捐赠者那里获得额外的600万美元，其中包括一些非常关心的商人。

但在12月底，当霍追踪武汉几例不明肺炎的报告时，显然他并不觉得自己会被需要。“我们在关注，但没想到会参与其中。这似乎很少见——而且在那边，”他说。在1月初，当他的实验室从洛克菲勒大学转到哥伦比亚大学并搬到上曼哈顿时，武汉的情况变得更糟。霍仍然不确定自己是否应该参与。“中国的科学家们已经做了很多，”他说。许多科学家在北京、香港和上海，都是他的前学生。“他们完全可以胜任这项工作。”

他还看到资助者在对新兴疾病的初步恐慌平息后失去了兴趣。例如，严重急性呼吸综合症（SARS）在2002年相对较快地被控制住，控制后，研究资金变得稀缺。霍的实验室开发了可以用于追求SARS治疗的抗体，这也是一种冠状病毒，但为时已晚——他无法筹集到继续推进所需的约2000万美元。“似乎没有人关心，”他说。“这令人沮丧。”如果他找到了资金，他可能会更接近新冠病毒的治疗。

刊登于 彭博商业周刊，2020年3月23日。立即订阅。摄影师：Samantha Casolari 为彭博商业周刊到1月中旬，这场疫情的严重性变得明显。中国政府正在计划对武汉市进行隔离，另外四个国家报告了病例。科学家们已识别出病毒并分享了其基因序列。霍还相信这次中国政府会提供持续研究的资金。“他们吸取了教训，”他说。他决定参与其中。

八周后，病毒在 全球范围内蔓延。统计病人和计算感染及死亡率是每天、每小时的 谨慎与恐惧的练习。1918年流感大流行造成至少5000万人死亡。迄今为止，艾滋病毒大流行感染了7500万人，导致3200万人死亡。Covid-19的死亡率似乎要低得多——仍然 不确定——但这种疾病 传播迅速。如果它仅感染全球人口的1%，那将意味着7500万人将被感染，按照目前的死亡率，100万人将 死亡。

霍实验室的科学家，以及强生、辉瑞、再生元和至少其他10家制药和生物技术公司，正在尽快寻找治疗方案。这个病毒是他们已经了解的一个家族的一部分。他们急于测试旧化合物，同时设计程序以创造新化合物。在进展最快的公司中是吉利德科学公司，该公司正在全球范围内对冠状病毒患者测试曾用于埃博拉患者的抗病毒药物瑞德西韦。吉利德预计将在四月报告初步结果。

科学家们表示，他们可以驯服这种冠状病毒，但在一段时间内，它的传播速度将超过他们的应对能力。可能需要一年或更长时间才能有针对Covid-19的特定治疗方案。在此之前，我们必须通过保持距离、使用肥皂和现有药物来控制它。

即使一旦有了治疗方案，Covid-19可能会比我们希望的时间更长地与我们共存。霍迅速表示，彻底消灭这种广泛传播的病毒是极其困难的。只有一种这样的病毒被根除：天花。这花费了大约20年。

亚历杭德罗·查韦斯，中心，与博士生塞缪尔·雷斯尼克和黛比·洪。摄影师：萨曼莎·卡索拉里，彭博商业周刊在三月初的一个早晨，在纽约市开始 关闭之前，Ho花了一些时间谈论他实验室正在进行的工作。他穿着西装，尽管他看起来非常舒适，但他通常会穿牛仔裤。他会很忙，但他的电话不会一直响。他不会与大学董事会会面，也不会为NBA提供建议，或者与中国疾病控制和预防中心的负责人进行磋商，或者出现在 Rachel Maddow Show上。他会期待他的员工已经拆开了他们的搬家箱子。

但这对任何人来说都不是一个正常的时期，尤其对像Ho这样的科学家更是如此。他是最早倡导使用强效药物组合来攻击HIV的人之一，并推动这些药物在患者出现症状之前就进行早期施用。这是一种非常规的方法，后来成为了标准护理，并帮助解释了为什么HIV是一种慢性疾病，但不一定是致命的。这也解释了为什么Ho是1996年首位被评选为 时代杂志 年度人物的医生，并在五年后获得总统公民奖。奖牌挂在他桌子后面的墙上。

Ho今年67岁，沉稳而专注，是一网络的核心，网络中有许多前同事和学生，他们知道这样的时刻即将到来：一场可能是自1980年代HIV出现以来对人类最大的病毒威胁的疫情。

何开发了一项雄心勃勃且加速的努力，以研发冠状病毒药物。药物开发的早期阶段通常需要五到十年，但他认为有可能在仅一年内准备好最有前景的化合物进行动物测试。他的希望是创造一种单一的药丸，可以治疗这种冠状病毒以及未来可能出现的冠状病毒。“肯定会有另一个，”他说。“这是二十年来的第三次疫情。” SARS起源于中国，最终导致近800人死亡；中东呼吸综合症于2012年出现，自那时以来在零星疫情中已导致超过850人死亡。

“我们正在阅读关于蝙蝠研究的奇怪文献，”何说。“蝙蝠占据了这个星球上五分之一的哺乳动物。这是我们不知道的琐事。蝙蝠中存在着许多病毒——SARS、埃博拉，或许还有这种冠状病毒。” Covid-19不是第一个，也不会是最后一个。何希望现在为下一个做好准备。

听到这个消息对亚洲首富马云来说已经足够了。而这对 Brii Biosciences的首席执行官洪志也足够了，他也投入了200万美元。洪曾是葛兰素史克公司的传染病专家，认识何多年。“大卫制定了一个快速但非常合理的计划，”洪说。如果何的实验室研发出一种药物，一家大型制药公司将不得不介入进行测试和生产。目前尚未就如何进行达成正式协议。没有时间请律师。“现在我们只是投资于对关系和大卫声誉的信任，”洪说。“我们只是说，‘拿着钱。’”

实验室最直接的项目旨在寻找一种抗体，以阻止病毒进入细胞，既可以预防感染，也可以治疗。第一步是从康复的Covid-19患者那里获取特定的白血球，称为记忆B细胞。这些细胞之所以得名，是因为它们可以记住病毒长达数十年，表面上含有标记，使身体能够快速产生大量针对该病毒的抗体。这些抗体有助于保护免受Covid-19感染。在一月下旬，Ho联系了他在香港的关系，从两名康复患者那里提取血样。他在纽约的团队花了几天时间获得政府的许可并安排运输。这些细胞经过纯化，放置在微小的瓶子中，在-150摄氏度的液氮中冷冻，并通过专业快递服务送到Ho的实验室。它们在二月底完好无损地到达。

一收到细胞，Ho的实验室就开始工作，分离B细胞，提取RNA，制造多种抗冠状病毒抗体的DNA，并在酵母细胞表面表达这些抗体。“然后我们去钓鱼，”Ho说。“我们带着诱饵。”诱饵是从病毒表面突出的 刺突蛋白——或者在这种情况下，是实验室制造的伪病毒。抗体与蛋白质结合得越紧密，效果越好。“我们提取许多，比较活性，选择最佳的，”他说。“然后我们可以改变抗体的部分结构，使其结合得更紧密。”

这项研究或其他地方类似研究产生治疗方法的机会相对较高。这个策略在埃博拉病毒上奏效。开发了成功的埃博拉抗体治疗的Regeneron制药公司也在研发一种冠状病毒抗体“鸡尾酒”，并表示人类试验可能在初夏开始。但任何此类药物都必须注射，这可能需要冷藏并由医生施用——所有这些都会限制其使用。这并不是理想的选择。但这可能是一个不错的开始。

大卫·霍及其同事们将注意力转向Covid-19的哥伦比亚大学亚伦·戴蒙德艾滋病研究中心的实验室中的一名博士生。摄影师：萨曼莎·卡索拉里，彭博商业周刊霍早期的HIV研究集中在一种关键酶上，称为蛋白酶，它充当一种分子剪刀，切割病毒蛋白以帮助其复制。他在1990年代对HIV患者测试的一组关键药物是蛋白酶抑制剂：它们中断了感染患者病毒生命周期的那个阶段。他希望能找到潜在的冠状病毒蛋白酶抑制剂，这些抑制剂的作用方式与此类似。“即使蛋白酶不同，仍有足够的相似性可以应用我们的知识和化学，”他说。

亚历杭德罗·查韦斯，哥伦比亚大学病理学和生物学的助理教授，正在帮助霍进行这部分研究。制药公司的传统实验室一次只测试一种病毒株的潜在药物化合物。查韦斯设计了一种截然不同的筛选系统，使他能够同时测试数十种化合物——如果成功，找到不仅对新冠病毒有效，而且对其他冠状病毒也有效的化合物。

37岁的查韦斯在哥伦比亚大学经营自己的实验室，位于霍的对面。他在每一句话中都毫不犹豫地塞入大量信息。他充满活力，因这一时刻而兴奋。他的办公室很小，桌子上堆满了文件和一大罐便宜的糖果。在他桌子后面的架子上，有一个来自马萨诸塞州总医院的同事们颁发的奖项：“‘哟，伙计，我有这个疯狂的主意，让我用一封长长的意识流电子邮件给你解释一下’奖，表彰充满活力的科学创造力。”

在一月，查韦斯和他实验室的一位博士生德比·洪像其他人一样在阅读关于冠状病毒的资料。当其基因组在公共卫生网站上发布时，他们下载了序列，找到了蛋白酶基因，并支付了一家生物科学公司约80美元进行合成。

不久之后，他们接到了霍的电话。“霍组建了一个团队，”查韦斯说。组建？“是的，他组建了一个团队。”他的意思是，洪在哥伦比亚大学的一个论文顾问斯蒂芬·戈夫决定将他的研究工作与霍的结合起来。然后，因为他知道霍仍在寻找大学科学家加入他的努力，戈夫告诉他：“有这些疯狂的人——也许我们应该把他们带进来。”那就是查韦斯、洪和实验室里的其他几个人。霍对他们能够如此迅速地筛选可能抑制各种冠状病毒蛋白酶酶的分子印象深刻；他的搜索可以超越他自己所能做的。“他想以超高速推进这项工作，”查韦斯说。

查韦斯开始解释他的方法。然后停下来。然后再开始。他已经申请了专利，不确定自己想透露多少。“我从来没有试图同时向外行解释这个并让其模糊不清，”他说。“我只展示过一次。我一直在保持低调。好吧，我就透露一下。”同时筛选多种病毒蛋白酶的药物的一个问题是，很难判断哪些药物阻断了哪些蛋白酶。查韦斯通过将每种病毒的蛋白酶放入不同的细胞中来解决这个问题，然后为每个细胞创建他所称的名牌。他将可能的药物化合物添加到细胞中，并使用基因组测序读取标签，这使他能够看到每种药物是否阻断了任何病毒蛋白酶。“我查看每个名牌的丰度——‘你好吗，鲍勃，约翰？’——然后我看看蛋白酶是开还是关。如果是关的，那么那个化合物抑制了它。如果蛋白酶是开的，那么那个化合物就没有任何作用。”

查韦斯是在假设性地说。他仍在研究对照。“我们不是疯子。我们会非常有条理，”他说。“所以如果我放入一个我知道其活性的化合物，我是否看到那种活性？我是否在四天内看到那种活性？每一天都给我正确的答案吗？答案是否会改变？我是否看到我知道不应该发生的事情？”

查韦斯预计将在四月初开始测试实际的化合物。与此同时，“我们一直忙于从化学库中收集这些化合物，”霍说。他能够从一家位于上海的研究公司获得一系列经过筛选的潜在蛋白酶抑制分子，名为吴希药业有限公司。创始人是霍的朋友，他在哥伦比亚大学获得了化学博士学位。查韦斯说，如果没有霍的关系，他的实验室就不知道如何如此快速地获得如此高质量的化合物集合。

查韦斯可能需要三到六个月的时间来发现一些有效阻止冠状病毒蛋白酶的铅化合物。如果——当——他发现时，霍将把他与化学家联系起来，这些化学家将在接下来的几个月内将化合物的效力提高100%，甚至可能达到1000%。霍说：“我们知道这种增益是可行的。”这将是创造一种不仅能阻止一种病毒蛋白酶，而且能阻止许多冠状病毒蛋白酶的重要但仍然早期的步骤。因为现在我们都知道它们在那里。 阅读更多： 一家柏林生物技术公司在冠状病毒检测方面抢得先机