牛津的Covid-19疫苗是冠状病毒的领跑者 - 彭博社

莎拉·吉尔伯特

摄影师：约翰·凯恩斯/牛津大学在四月，莎拉·吉尔伯特的三个孩子，21岁的三胞胎都在学习生物化学，决定参加一项针对 Covid-19的实验疫苗试验。

这是他们母亲的疫苗——她领导着开发该疫苗的牛津大学团队——但并没有进行大规模的家庭讨论。“我们并没有真正讨论这个，因为那时我不常在家，”吉尔伯特最近告诉我。她一直在昼夜工作，就像在努力结束一场大流行时所做的那样，反正也不担心她的孩子。“我们知道不良事件的情况，也知道该使用的剂量，因为我们之前做过很多次，”她说。“显然我们在进行安全性测试，但我们并不担心。”

由于安全性在她的担忧列表中排得较低（她的三胞胎很好），吉尔伯特专注于快速确定疫苗的有效性以及如何生产疫苗。在四月，牛津大学与英国制药巨头AstraZeneca Plc达成协议，主导全球制造和分发，并帮助在全球范围内进行更多试验。AstraZeneca已同意在危机期间以非营利的方式出售疫苗，如果证明有效，并已与多家制造商达成协议，生产超过20亿剂。

吉尔伯特在英国媒体上备受关注，但她似乎将公众关注视为一种干扰。在过去的二十多年里，她匿名工作，开发疫苗，同时不得不不断撰写无尽的拨款申请。她的研究很少在科学圈外被讨论。现在，她正在领导一种针对Covid-19的最引人注目和先进的疫苗候选者，目前正在巴西、南非、英国以及即将到来的美国进行涉及数千人的第三阶段或最终阶段试验。资金不再是一个问题。

在四月底，吉尔伯特和她在牛津大学詹纳研究所的同事们将通常需要大约五年的过程压缩到不到四个月，开始对1100人进行人体试验。当吉尔伯特在七月初向一个议会委员会作证时，一位成员将她的努力比作走进一个小屋，然后出来时带着一台喷气发动机。吉尔伯特的团队已经超越了其他疫苗竞争者，预计将在其大规模的10000人有效性试验中完成对受试者的接种，而其他候选者甚至还未开始进行如此规模的测试，英国政府疫苗工作组主席凯特·宾厄姆在七月初的议会委员会上表示。“她在世界上遥遥领先，”宾厄姆说。“这是世界上最先进的疫苗。”

特色在 彭博商业周刊，2020年7月20日。现在订阅。摄影师：约翰·凯恩斯/牛津大学美国国立过敏和传染病研究所（NIAID）主任安东尼·福奇 对牛津的领先地位发出了警告。他最近告诉BBC：“如果你暂时领先，必须小心，而不是拥有一个真正有效的疫苗。”大多数正在开发的疫苗未能获得许可。与治疗疾病的药物不同，疫苗是给健康人接种以预防疾病，这意味着监管机构对批准设定了高标准，通常希望看到多年的安全数据。在新冠疫情中，目前尚不清楚监管机构将接受什么作为成功和安全疫苗的证明。美国食品药品监督管理局表示，疫苗需要比安慰剂有效50%才能获得批准，并且需要提供比血液测试显示的免疫反应更多的证据。其他国家的监管机构尚未明确什么是可接受的。

吉尔伯特对她的机会表现出显著的信心，表示牛津疫苗在阻止接触新冠病毒的人发展为Covid-19方面有80%的有效概率。她表示她可能在九月份就能知道。7月初被国会议员问及世界是否必须在没有疫苗的情况下度过冬天时，吉尔伯特说：“我希望我们能改善这些时间表，来拯救你们。”

“我们可以说，‘好吧，我们可以明天开始。’我们不必制作10种不同的变种。我们知道它可以被制造出来。”

吉尔伯特，58岁，拥有一种超高效、严肃的举止，这正是你对一个可能即将取得突破的人所期待的，她没有一分钟可以浪费。当我在三月初第一次给她打电话时，她在10分钟后突然结束了谈话，去和某人讨论疫苗制造的技术过程。生气是完全不理智的。吉尔伯特说，她大多数天早上大约4点醒来，“脑海中充满了问题”，在家工作几个小时，然后骑自行车去研究所，工作到晚上。牛津团队在一月份只有少数几个人，现在大约有250人。

这种疫苗是一种所谓的病毒载体类型，基于吉尔伯特和阿德里安·希尔的多年研究，他是詹纳研究所的负责人。传统疫苗是用减弱或灭活的病原体形式制成的，以刺激免疫反应。这些疫苗不容易快速开发和生产。牛津团队开发了一种技术，可以通过使用一种无害的病毒作为一种特洛伊木马，将病原体的遗传物质带入细胞，从而加速这一过程，以产生免疫反应。在新冠病毒的情况下，吉尔伯特使用了一种黑猩猩腺病毒（常见的感冒病毒），并插入了来自SARS-CoV-2病毒表面刺突蛋白的遗传物质，以此来欺骗免疫系统进行反击。黑猩猩腺病毒平台刺激了抗体和高水平的杀伤性T细胞，这是一种帮助免疫系统消灭感染的白血球类型。

牛津生物医学公司的生物反应器，这是众多受合同委托制造詹纳研究所疫苗的公司之一。来源：牛津生物医学吉尔伯特的方法类似于中国公司康希诺生物股份有限公司开发的一种病毒载体疫苗。那种疫苗正在进行第二阶段人类试验。两者之间的区别很小，但可能至关重要：康希诺使用的是基于人类腺病毒的载体，许多人已经感染过这种病毒。早期测试显示，具有腺病毒预先存在抗体的人在疫苗能够引发对SARS CoV-2的强烈免疫反应之前就中和了疫苗——特洛伊木马在部队能够出发之前就被摧毁了。强生正在开发一种类似的疫苗，基于人类腺病毒；它将在七月下半月开始人类试验。所有这些基于腺病毒的疫苗相较于其他候选疫苗有一个优势：它们只需要保持冷藏而不是冷冻，使其更容易在全球分发。

成功的疫苗可能不会100%有效，无论谁赢得竞赛，成功可能有不同的定义。并非所有疫苗都能产生所谓的灭活免疫，即身体产生中和抗体阻止病毒进入细胞。有些疫苗并不防止感染，但会触发免疫系统保护免受疾病。乔纳斯·索尔克的脊髓灰质炎疫苗并不能阻止感染，但可以预防使数百万人残疾的疾病。我问吉尔伯特她对成功疫苗的定义是什么，但她不愿意具体说明。“我们需要一种对疾病具有高效能的疫苗，同时对病毒传播有显著影响，”她说。

牛津团队可能不会在其Covid疫苗方面取得如此大的进展，如果不是因为另一种威胁造成大流行的致命病原体：埃博拉。在2014年，詹纳研究所领导了埃博拉疫苗的首次试验，该疫苗由葛兰素史克公司设计，作为对在几内亚、利比里亚和塞拉利昂传播的疫情的快速反应的一部分。疫情在他们完成之前就结束了。（默克公司在2015年疫情仍在几内亚传播时率先测试其实验性疫苗，并在去年年底获得了美国和欧洲的监管批准。）这次经历让牛津团队认识到速度的重要性。“我们在整个过程中都非常清楚，一周的时间，无论如何，可能会有所不同，”希尔说。“这仍然可能。”

在埃博拉疫情之后，吉尔伯特响应了世界卫生组织的呼吁，要求研究人员提出快速应对一系列新兴病原体的方法。这意味着要为“X病”制定计划——那种未知但不可避免的潜在病原体。在Covid-19呈现出噩梦般的X病情景之前，吉尔伯特开始研究中东呼吸综合症，或称MERS——另一种导致肺炎的冠状病毒，曾威胁引发全球健康危机。它于2012年首次在沙特阿拉伯出现，但直到2014年才发生疫情。MERS的致死率远高于Covid-19，约有三分之一的感染者死亡。

该研究所位于牛津边缘。摄影师：Greg Blatchford/Shutterstock吉尔伯特使用黑猩猩腺病毒研发了一种MERS疫苗，在这种情况下与MERS病毒的遗传物质融合。她于2015年11月前往沙特阿拉伯参加一场与领先疫苗学家的会议，希望能获得资金支持。结果并没有。她和希尔获得了政府资助，以开发多种疫苗，但这只能支持他们到一定程度，因此在2016年他们创建了一家名为Vaccitech的私人公司。该公司从谷歌风险投资（现为GV）、红杉资本中国和牛津科学创新等风险投资基金筹集了超过3000万英镑（3780万美元），这些基金旨在将牛津的科学研究商业化。该公司拥有吉尔伯特和希尔正在开发的几种疫苗的权利，这些疫苗使用黑猩猩腺病毒平台，包括一种有前景的前列腺癌疗法。

吉尔伯特在她的实验室，疫情前和成名前。摄影师：John Lawrence/Shutterstock风险投资资金以及一些政府资金帮助他们优化了病毒载体项目，并在2018年将MERS疫苗推进到一项小规模的安全试验中，参与者为24人。受试者被分为三组，接受低、中、高剂量的疫苗。2020年4月发布的结果显示，疫苗是安全的，并产生了持续一年的免疫反应。它产生了高水平的T细胞，但只有44%的接受最高剂量的人产生了中和抗体。这引发了是否需要两剂疫苗的问题。MERS安全研究无法证明疫苗诱导的T细胞和中和抗体的组合是否能预防疾病，因为样本太小，并且在英国进行，而自2012年以来英国仅有少数MERS病例。2019年12月，就在新冠病毒在中国武汉出现的几周前，吉尔伯特的团队开始在沙特阿拉伯进行MERS疫苗的第二次试验，那里报告了世界上大多数病例。即使在那儿，每年报告的MERS病例也只有约200例，因此证明疫苗有效可能需要数月时间。

这项工作在新冠疫情爆发时给了吉尔伯特一个良好的开端。“MERS的刺突蛋白与SARS-CoV-2的刺突蛋白有40%到50%的相似性，”沙特科学家Naif Alharbi说，他曾在牛津大学跟随吉尔伯特学习，并在利雅得进行MERS疫苗的试验。“我们知道黑猩猩腺病毒在人类中是安全的，并且它已经在MERS刺突蛋白中进行了人体测试。考虑到这些相似性，关于新冠疫苗唯一的问题就是它是否会具有保护作用。”

“MERS研究绝对至关重要，”Vaccitech的首席科学官汤姆·埃文斯说。“我们可以说，‘好吧，我们明天就可以开始。’我们不需要制造10种不同的变种。我们知道它可以被生产。我们知道它在人类中是免疫原性的。”

当她在新年期间第一次听说中国的肺炎病例时，吉尔伯特不确定它会传播得多快。“我们一开始不知道这是什么，”她说。“我在和同事们谈论，想着，是的，一旦序列出来，我们就会制造一些东西；我们会在小鼠身上测试；我们会展示我们能做什么。”当中国科学家在1月10日发布新冠病毒的基因序列时，吉尔伯特开始了工作。

牛津大学有一个学术机构不常见的优势：自己的疫苗生产设施，能够迅速为第一阶段的人体试验制造疫苗。吉尔伯特安排下一批更大规模的疫苗来自意大利制药公司Advent，并说服大学在她能够获得进一步资金之前为合同提供担保。2月17日，她的团队开始给小鼠注射疫苗。为了加快通常需要几个月的过程，她同时进行多个步骤——在动物身上测试，向监管机构申请人体试验，并与制造商进行沟通。

“它不需要治愈你……我们想要一种疫苗来阻止人们住院和死亡。如果你能做到这一点，我认为人们会非常高兴。”

“她对细节的知识水平非常惊人，”安德鲁·麦克林说，他曾作为投资者和Vaccitech的董事会成员与她合作多年。“科学家知道药物生产的实际部分，并能够与制造商进行面对面交流是非常不寻常的。”

但在三月初，吉尔伯特仍在为资金而苦苦挣扎。“如果我们现在没有资金，我们就无法现在制造疫苗，也无法完成试验，”她当时告诉我。“我们一个月前就需要资金。”她从 流行病防备创新联盟（CEPI）获得了一小笔资助，该基金会成立于2017年，资金来自比尔和梅琳达·盖茨基金会、挪威和印度政府以及总部位于伦敦的威康信托有限公司，这是一家研究慈善机构。这足以让他们继续前进。

大约在这个时候，詹纳研究所内部就是否直接进入人体试验或等待他们在蒙大拿州落基山实验室对九只猕猴进行疫苗研究的结果进行了辩论。他们知道，在针对2002-03年在亚洲引发疫情的第一种SARS病毒的疫苗测试中，一些接种疫苗的动物在遭遇病毒挑战后比未接种的动物病得更重。这种现象被称为抗体依赖性增强（ADE）。世界各地的科学家担心这种情况可能会在SARS-CoV-2疫苗中再次发生，而牛津团队希望在猕猴中进行测试以排除这种可能性。但时间至关重要：人们因Covid-19而死亡，等待猕猴的结果将意味着失去关键的几周。

希尔，吉尔伯特的合作者和詹纳研究所的负责人。摄影师：约翰·凯恩斯/牛津大学“我们进行那项猴子实验是为了安全，并说服悲观者疫苗在感染后是安全的，”希尔说。“大问题是，当你有疫苗可用，并且有一群人准备接种时，你是否要等猴子的结果再给他们接种？”

他们决定谨慎行事，等待的同时推进试验的计划，建立生产线，并寻找更多资金。在3月23日，正值英国首相鲍里斯·约翰逊下令全国封锁的同一天，政府宣布向吉尔伯特的团队提供220万英镑的拨款，以支持测试和生产。她的同事 桑迪·道格拉斯 获得了40万英镑，以研究如何将生产过程提升到百万剂的规模。

在寻找资金的过程中，比尔·盖茨推动吉尔伯特和希尔与一家大型制药公司合作，作为CEPI的创始人，他有一定的影响力。“我们去了牛津，告诉他们，你们的工作非常出色，”盖茨在6月初与记者的电话中回忆道。“你们真的需要合作，我们告诉他们一个需要去谈的人名单。”

希尔说，牛津团队最初是犹豫的，因为他们自己已经进行了很多试验。“我们一直在努力对抗的就是资助者的看法，他们认为我们做不到，”他说。他们与几位潜在合作伙伴进行了谈判，但他拒绝透露名字，问他们两个问题：你们能生产多少，什么时候能完成？“无论我们问多少次，他们都没有回答这两个问题，”希尔回忆道。

阿斯利康是不同的。在四月初，阿斯利康生物制药研发负责人梅内·潘加洛斯听到了关于牛津大学工作的积极消息。尽管阿斯利康在疫苗领域并不是大玩家——它生产一种鼻用流感喷雾疫苗，但没有其他产品——他认为值得给免疫学家、大学医学研究战略主任约翰·贝尔打个电话，了解更多情况。“看起来他们需要一个合作伙伴，”潘加洛斯回忆道。“我给约翰打了电话，说，‘你有兴趣和我们合作吗？因为我们认为我们可以提供帮助。’”

潘加洛斯在大约10天内通过一系列Zoom电话与贝尔和牛津团队的其他成员谈判了合作协议，吉尔伯特向大家讲解数据。阿斯利康同意负责全球分销和生产。

在四月底宣布交易后，随着阿斯利康首席执行官帕斯卡尔·索里奥承诺每剂疫苗仅需“几美元”，大笔资金随之而来。英国政府拨款6500万英镑以加速工作并确保 3000万剂疫苗在九月之前交付给英国。作为总共1亿剂的交易的一部分，其中一些将保留给发展中国家。几天后，阿斯利康宣布与美国生物医学高级研究与开发局（Barda）达成12亿美元的协议，开发和生产3亿剂，这是该机构宣布的最大交易之一。阿斯利康将与国家卫生研究院合作，在美国对3万人进行测试，计划于八月开始。该公司随后与印度血清研究所达成许可协议，为发展中国家和中等收入国家生产10亿剂疫苗。由于预期的政治压力——任何参与疫苗生产的国家可能会采取行动以确保为其本国人民获得剂量——阿斯利康正在各国建立独立的供应链，以防止在国界处的延误。

实验室团队的一名成员正在准备一种检测，以计算对疫苗接种产生的T细胞。摄影师：约翰·凯恩斯/牛津大学在4月中旬阿斯利康交易即将达成时，来自蒙大拿的猴子研究结果传来。“这不是一个令人失望的结果——而是非常出色，”希尔说。“不仅猴子们没事，而且作为额外的好处，我们看到了一些保护。”他们给六只猴子接种了疫苗，然后在28天后通过多种途径——眼睛、嘴巴、鼻子和气管，暴露于大量的SARS-CoV-2病毒中，以暴露肺部。这远远超过了人们在公共交通工具上或甚至在新冠病房中可能遇到的情况。暴露后，动物们的肺部没有表现出肺炎的迹象。所有迹象表明，它们感觉良好。然而，鼻拭子显示它们仍然携带病毒，这意味着它们可能能够感染其他人。该研究的目的是确定安全性，而不是有效性，因此詹纳团队看到在面对大量病毒时提供了一些保护，感到鼓舞。初步结果公布的第二天，由安德鲁·波拉德领导的团队开始给人们注射疫苗，他是吉尔伯特的同事，负责临床试验。

当猴子试验的完整结果在5月中旬公布时，批评者们迅速反击，认为结果很薄弱。威廉·哈塞尔廷，哈佛医学院的前教授，花了多年研究HIV，他在《福布斯》上写了一篇文章，认为牛津疫苗看起来只会部分保护，因为它没有产生高水平的中和抗体，而中和抗体可以保护细胞免受感染。

“当你有一种疫苗，而人们又在四处传播病毒时会发生什么？任何没有接种疫苗或接种不充分的人都会被感染，”哈塞尔廷在一次Zoom通话中告诉我。“我猜牛津疫苗对老年人来说可能不够强效，因此他们需要加强接种，而加强接种可能会有副作用。”

7月14日，美国政府发布了另一种疫苗候选者的安全性试验结果，来自Moderna公司。该公司的股票因消息而大幅上涨，疫苗在所有患者中产生了中和抗体。（它在一些人中也产生了副作用。）Moderna的疫苗采用一种称为信使RNA的技术，将在7月底进入后期试验。

临床团队的一名成员从疫苗研究的志愿者身上抽血。摄影师：约翰·凯恩斯/牛津大学牛津-阿斯利康团队认为，期望猴子在接受大量剂量后能够提供清晰的鼻拭子是不现实的。“它不需要治愈你感染的SARS-CoV-2，”阿斯利康的潘加洛斯说。“我不知道我们是否会完全消除病毒排放或人们的传染性，是否会完全治愈人们，或者我们只是减轻疾病。我们希望疫苗能够阻止人们住院和死亡。如果你能做到这一点，我认为人们会非常高兴。中和抗体是你会关注的一个方面，但T细胞反应将是重要的。”

希尔说了同样的话：哈塞尔廷对中和抗体的关注是错误的。撇开科学辩论不谈，我开始感受到哈佛与牛津、美国与英国之间的竞争。“测量抗体更简单。这更便宜，人们经常这样做。但通常抗体只是T细胞数量的替代品，”希尔说。“在SARS、MERS和Covid-19中，没有人知道这两者的相对重要性。”

最近的一系列研究表明，T细胞在对SARS-CoV-2的反应中可能发挥重要作用。但要知道抗体和T细胞的最有效水平或滴度，唯一的方法是在病毒传播的地方对疫苗进行人体测试。“没有人知道免疫反应需要多强才能在任何年龄段的人中获得保护，”吉尔伯特说。“如果我们获得强烈的T细胞反应，我们就不需要如此高的中和抗体滴度来获得保护。免疫反应的两个方面共同作用以提供更好的保护。”詹纳研究所的团队正在对在英国于四月和五月开始的试验中参与者的血液样本进行检测，以测量疫苗接种几周后的抗体和T细胞反应，但血液结果无法证明它会预防疾病。这是一个数字游戏：他们希望在接种疫苗的人群中找到非常少的Covid-19病例，而在未接种的对照组中找到显著更多的病例。“疫苗越好，结果出来得越快，所需的病例数就越少，”希尔说。如果他们在对照组中发现20例病例，而在接种组中发现18例，那就不是一个好疫苗，他们需要很多病例才能显示出差异。但如果对照组有20例，而接种组只有2例，“那你就成功了，”他说。

真空采血管中的血液样本。绿色的顶部表明这些小瓶含有抗凝剂，以防止凝固，从而使免疫细胞能够被分离。摄影师：约翰·凯恩斯/牛津大学当然，快速确定其有效性的一种方法是进行类似于猴子实验的人体挑战试验。到目前为止，没有Covid-19疫苗开发者因为伦理问题和缺乏有效治疗而使用挑战试验。这并没有阻止来自140多个国家的超过30,000人通过一个名为 1DaySooner 的组织注册参与潜在的挑战试验。

当我在四月问吉尔伯特她最担心的是什么时，她说证明疫苗有效将会很困难，因为病毒在全球范围内起伏不定。“为了确定任何新型冠状病毒疫苗的有效性，试验必须在合适的地点和时间进行，而这很难预测，”她说。“这就是为什么我们计划在多个国家进行多次试验。”在六月初，随着英国病例开始减少，阿斯利康在 巴西 和 南非 开展疫苗试验，那里病毒正在激增。

生产数百万，甚至数十亿剂疫苗可能是制药行业历史上最大的挑战。阿斯利康正在与全球各地的公司签署生产协议，包括 牛津生物医学公司，这是一家距离詹纳研究所10分钟车程的小型基因和细胞治疗公司。牛津生物医学公司已同意生产数百万剂，如果有效，可能扩大到数千万剂。该公司的首席技术官詹姆斯·米斯金描述了一种多步骤的生产过程，在我这个外行听来，听起来像是制作酸面团发酵剂和煮沥青糖制作枫糖浆的结合。

这开始于培养几毫升的人类胚胎肾细胞，这些细胞保存在一个需要逐渐解冻的冷冻小瓶中。当细胞被喂以糖溶液时，它们在氧气和二氧化碳的控制气氛中繁殖。在一周的时间里，混合物被转移到越来越大的容器中，最终进入一个200升的不锈钢生物反应器。疫苗的母种库——其中包含带有刺突蛋白的腺病毒——被添加到这个浓稠的混合物中，然后进行搅拌、纯化、浓缩和过滤。

红顶管中的血液可以自由凝固；从这些管中，詹纳研究所的科学家收集血清，其中含有抗体。摄影师：约翰·凯恩斯/牛津大学扩大生产以获得数百万剂量充满未知，英国政府资助的疫苗制造与创新中心（VMIC）首席执行官马修·杜查斯表示，该中心正在帮助协调英国制造商。我问他关于酸面团类比的事。“这就像是试图从在厨房里做一个酸面团面包转变为制作100,000个酸面团比萨饼，”他说。“任何过程的扩大从来都没有你想象的那么简单，尤其是涉及生物材料时。”

在5月底，吉尔伯特的团队在获得独立科学小组的绿灯后，继续在英国对超过10,000人进行更高级的试验。为了做好准备，牛津团队花了几个月与意大利制造商Advent合作，生产用于大规模试验的疫苗。在生化学家兼Advent科学主任斯特凡尼亚·迪·马尔科的监督下，Advent的员工在晚上和周末加班，生产了13,000剂疫苗，而此时意大利正是Covid-19疫情的中心。利用种子库，他们制作了100升未纯化的产品，并将其减少到约3升的疫苗。5月4日，他们终于达到了可以开始填充玻璃小瓶的阶段。迪·马尔科和她25人团队中的约15人那晚聚集在一起，随着填充的开始，大家流下了眼泪并相拥而泣。“我们很兴奋，”她说。“这是珍贵的材料。”

两周后，在经过广泛的检查和文档记录后，第一批疫苗在温控箱中抵达牛津。到五月底，Advent的疫苗开始接种55岁以上的人群，以了解不同年龄段的人对疫苗的免疫反应是否存在差异。

疫苗在这个更大且更具多样性的人群中，特别是老年人中的表现，可能会决定牛津疫苗是否能帮助结束疫情，或者世界是否必须继续等待。 ​—与 Vernon Silver 和 James Paton 接下来阅读: 我不得不进行五次抗体测试才能得到我能相信的结果