陈根：从无到有，从有到优，三代疫苗走向市场_风闻

文/陈根

新冠疫情作为一次特殊的人类灾难，给全球经济生活和民众健康都带来了巨大损失。尽管目前国内疫情得到有效控制，但海外疫情形势依然严峻，国内仍面临海外疫情输入风险。

疫苗作为预防控制传染病最经济有效手段，其成功研发是人类最终控制新冠疫情的关键所在，是全球的迫切需求。因此，世界各国都把研制疫苗摆在重要位置。**随着多项疫苗进入三期试验以及辉瑞/BioNTech和Moderna疫苗的紧急使用授权，**对抗新冠疫情终于走向了终局之战。

从无到有，从有到优，这些积极进展无疑在将近一年的新冠战争中，为人们控制疫情、恢复常态生活注入了一剂强心针。但同时，全球化时代下，除非人人都安全，否则无人会安全。在疫苗普及前，仍有不可回避的诸多安全问题需要回应，终局并不是终点。

从无到有，从有到优

病毒是由一个核酸分子和蛋白质构成的非细胞形态，靠寄生生活的有机物种，可以分为DNA病毒和RNA病毒。其中，DNA病毒可以分为双链DNA病毒、单链DNA病毒、双链DNA逆转录病毒三种。RNA病毒又可以分为双链RNA病毒、（+）单链RNA病毒、（-）单链RNA病毒和单链RNA逆转录病毒四种。

在病毒从基因组到蛋白质的转变中，需要生成mRNA以完成蛋白质的合成和基因组的复制，不同的的病毒家族完成此过程的机制存在差异。与DNA病毒疫苗相比，RNA病毒疫苗的研发更加困难**。**主要原因在于，RNA病毒为单链结构较双螺旋结构的DNA病毒稳定性差，变异速度更快，突变率更高。

新冠病毒就是一类（+）单链RNA病毒。新冠病毒所包含的单链RNA相当于细胞中的mRNA，可以直接在细胞内翻译出所编码的蛋白质，如衣壳蛋白和病毒的RNA聚合酶。随后，在病毒RNA聚合酶的作用下复制病毒RNA，最后病毒RNA和衣壳蛋白自我装配形成成熟的病毒颗粒。

新冠病毒作为一种有包膜的（+）单链RNA病毒，与SARS-CoV和MERS-CoV同为β-冠状病毒属，是感染人的第7种冠状病毒，主要结构蛋白包括S蛋白（棘突）、E蛋白（包膜）、M懂蛋白（跨膜）和N蛋白（核衣壳）。

新冠病毒主要通过S蛋白与宿主细胞表面ACE2受体结合感染宿主细胞**，其进化出更有效的S蛋白剪切机制，使之更有利于感染****；**对人体ACE2受体有更高的结合能力（其ACE2的亲和力约为SARS的10-20倍），使得感染更有效。由于ACE2在肺、肾脏、肝脏、肠道、脑、眼、鼻、睾丸等器官组织中均有表达，因此，这些器官也都成为了冠状病毒潜在的攻击位点。

显然，在疫情的大流行下，疫苗作为预防控制传染病最经济有效手段，通过让健康人的免疫系统提前识别病原体以形成记忆，从而在真正感染时迅速形成高水平免疫应答以实现预防效果。疫苗的成功研发将成为人类最终控制新冠疫情的关键所在。

疫苗从无到有，从有到优，也经历了漫长的技术攻关过程。疫苗的升级是抗原从完整到精准，平台从专用到通用，免疫应著从单一到全面的过程。

一代苗是使用完整的病原体作为疫苗，包括减毒疫苗和灭活疫苗。其中，减毒疫苗利用减毒的流感病毒作为载体，携带S蛋白基因，共同刺激人体产生两种病毒的抗体。灭活疫苗则通过体外培养病毒，用杀灭的病毒，刺激人体产生抗体。

二代疫苗将抗原精简为病原体的蛋白或多糖，可以通过基因重组技术来实现抗原设计，并在体外表达、提纯。重组蛋白疫苗，通过基因工程方法，在体外制备病毒的S蛋白，刺激人体产生抗体。之后，腺病毒载体疫苗将S蛋白的基因装入改造后无害的腺病毒送入人体，在体内产生S蛋白，刺激人体产生抗体。

**三代疫苗****主要为核酸疫苗，**是将抗原简化成顶层的核酸物质，接种后借用人体细胞实现一步到位的胞内抗原表达。当前，疫苗技术升级正处于二代疫苗向三代疫苗迈进的节点，新冠疫苗的研发加速了三代疫苗技术的应用与成熟。

究其原因，则是因为冠状病毒通过S蛋白结合ACE2进入细胞后，在人体细胞中进行复制和释放。从人体防御机制上看，病毒会被抗原呈递细胞摄入，展现给辅助性T细胞，以激活B细胞产生抗体、细胞毒性T细胞识别并摧毁病毒的感染细胞。**这意味着，**体液免疫和细胞免疫对疫苗均很重要。

从疫苗开发角度看，结合体液免疫和细胞免疫，理想的新冠疫苗应具备：可激发广泛的免疫应答体液免疫（包含粘膜免疫）、细胞免疫；可刺激B细胞产生强中和抗体，非中和抗体产生少；可激活以TH1为主的CD4+T细胞（辅助T细胞）和CD8+T细胞（细胞毒性T细胞）。而三代疫苗的优势正****在于其优异的免疫原性，可有效的诱导体液免疫和细胞免疫，非常契合理想疫苗的特征。

Moderna、BioNtech分庭抗礼

根据WHO统计数据，截至2020年11月12日，全球已有48款新冠疫苗进入临床研发阶段，其中11款进入临床三期，另有164款处于临床前研发阶段。从目前的研发进程看，进入或完成Ⅲ期临床的11款疫苗包括4款灭活疫苗、4款重组载体疫苗、1款重组蛋白疫苗和2款mRNA疫苗。

其中，2款mRNA疫苗都属于核酸疫苗，是指将在体外合成病毒相关序列mRNA传递到人体细胞内形成免疫。与灭活疫苗和重组疫苗相比**，**mRNA疫苗的生产无需依赖细胞扩增的过程，生产更容易放大。

目前，全球共有两款mRNA疫苗进入临床Ⅲ期，分别是美国Moderna公司研发的mRNA疫苗和美国辉瑞（Pfizer）、德国BioNTech共同研发的mRNA疫苗。上述公司均于11月对外公布了疫苗II期临床最终数据，并提交上市申请。而从上周到今天，辉瑞/BioNTech和Moderna的mRNA疫苗都已相继通过了FDA紧急授权使用，正式进入市场。

**其中，辉瑞/BioNTechⅢ****期临床最终结果显示疫苗有效率达95%。**11月18日，辉瑞和BioNTech公布了三期临床试验最终功效分析。在43000名受试者中，共产生了170例确诊病例，其中安慰剂组共162例，mRNA疫苗组仅8例，BioNTech的mRNA疫苗有效率高达95%。

此外，在Ⅲ期临床试验中，疫苗接种人群年龄范围为12-85岁，涵盖心肝肺慢性病患者、免疫缺陷患者、艾滋病患者、肝炎患者，针对特定人群表现出良好的耐受性，并未出现任何严重的安全隐患。

Moderna疫苗有效率则达94.1%。11月30日，Moderna发布疫苗试验最终数据。在30000名受试人群中，196名患者出现新冠肺炎，其中包括30名重症新冠患者。

在196名新冠患者中，接种安慰剂的有185例，接种疫苗的仅11例。这意味着疫苗对于预防新冠感染的有效率高达94.1%，对重症病例的有效率达100%。尽管最终结果略低于Ⅲ期期中94.5%的结果，但远高于FDA对上市疫苗达到50%有效率的评估要求。

**值得一提的是，Moderna的mRNA疫苗相较于辉瑞/BioNTech疫苗更易于存储，普适性较高。**由于mRNA疫苗较不稳定，因此对疫苗的存储条件要求十分严苛。辉瑞的mRNA疫苗需要在超低温环境下存储，在-70摄氏度的冰冻箱中可保存6个月，在加有干冰的特制保温运输箱中可保存15天，而在普通医院冰箱2-8℃的环境中仅可保存5天。

Moderna疫苗对于存储环境的要求则宽松许多，在零下20℃的环境中可保存6个月，在2-8℃的普通冰箱中可保存一个月，甚至在室温环境中也可以保存12个小时，极大地增强了疫苗的普适性。实际上Modema疫苗对温度的宽松得益于公司特有的脂质纳米颗粒技术，该技术可将RNA药物、疫苗等递送入细胞，从而增强疫苗的稳定性。

除了Moderna和BioNtech的2款疫苗，我国共5款新冠疫苗处于临床三期。其中，国药集团两款灭活疫苗或于12月中下旬率先上市。在5款处于临床Ⅲ期的新冠疫苗中，包括三款灭活疫苗、一款腺病毒载体疫苗和一款重组蛋白疫苗。目前，国药集团的两款灭活疫苗处于领跑地位，已于11月末提交上市申请。

此外，在腺病毒载体疫苗中，牛津大学阿斯利康腺病毒载体疫苗综合有效率达70%。牛津大学阿斯利康采用的为黑猩猩腺病毒载体，通过对黑猩猩腺病毒进行基因改造使之编码人类新冠病毒刺突蛋白。11月23日，阿斯利康宣布Ⅲ期临床中期结果显示，新冠肺炎疫苗对病毒的平均保护效力为70%。

可以说，在全球一众疫苗里，mRNA疫苗研发一骑当先，形成了Moderna和BioNtech分庭抗礼的局面，而这些积极进展无疑在将近一年的新冠战争中，为人们控制疫情、恢复常态生活注入了一剂强心针。

疫苗普及仍需回应安全问题

尽管《自然》在一篇社论中指出，多款疫苗的有效率超过了90%，这是一个意料之外的好结果。早期的研究表明候选疫苗可以促进免疫反应，最新的数据又表明这些免疫反应的确可以起到保护效果，但****这并不是终点。

**一是仍需确认疫苗在高危人群中的保护效果，尤其是指老龄群体、肥胖群体、**或是糖尿病群体。随着年龄的增加，新冠病死率逐渐升高，而疫苗的接种效果却与之相反，年龄越大，免疫效果越差。

新冠病死率数据显示，心血管疾病患者、糖尿病患者、慢性呼吸疾病患者、高血压患者、癌症患者病死率高，但这些人群同时又是疫苗接种的禁忌人群或免疫效果欠佳。

**二是疫苗研发仍需警惕可能存在ADE（抗体依赖增强）****。**ADE现象在登革热、黄热病等多种病毒中被发现。SARS疫苗和MERS疫苗的研发经验表明，新冠病毒的某些单克隆抗体在体外可能存在ADE效应，但体外实验发现ADE现象，不代表一定会影响临床结果。

决定抗体是否会引起ADE的因素主要包括：抗体的特异性、滴度、亲和力以及抗体的亚型等。因此，提高抗体质量是减轻ADE关键。目前，新冠疫苗研发，已公布的多项动物结果和临床试验结果均未出现明确的ADE证据，在后续的疫苗研发中，自然也不可掉以轻心。

**最后，新冠病毒是RNA病毒，在传播过程中容易发生变异。**目前新冠疫苗抗原设计主要以S蛋白为抗原，需要关注S蛋白的序列变化，尤其是RBD区域是否存在引起与中和抗体结合位点改变的突变。

近日，英国官方发出紧急警告，称一种新的具有高度传染性的新冠病毒变种正在英国传播。根据研究结论，N501Y的病毒变异正是改变了病毒表面的刺突蛋白（S蛋白），并且已被确定为对人和鼠ACE2的结合亲和力增加，从而增加该蛋白粘附与进入人体细胞的能力。

新变种是否会影响疫苗的效果受到广泛关注。对于此，研究人员已及时做出了回应**，表示病毒要进化到足以使当前的疫苗无效，通常需要几年，而不是几个月**。尽管如此，科学家仍需要密切追踪进化中的病毒，以发现可能使其拥有领先于疫苗的突变。

**全球化时代下，****除非人人都安全，否则无人会安全。**随着多项疫苗进入三期试验，以及辉瑞/BioNTech和Moderna疫苗的紧急使用授权，对抗新冠疫情终于露出曙光。但在疫苗普及前，仍有不可回避的诸多安全问题需要回应，终局并不是终点。

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