肠道中的细菌是如何让人致癌的？_风闻

　　科学家找到了第二种诱发癌性肿瘤的细菌，还有更多可能致癌的细菌正在筛查中。这将颠覆癌症的治疗范式，副作用更小且更可靠的预防手段也将应运而生。

　　大肠杆菌（学名大肠埃希菌）之名对大多数人而言一定不陌生，这是肠道内最常见的细菌之一。

　　大肠杆菌

　　尽管大部分情况下无害，但当它们游走至体内其他地方时也可引发轻度感染（肠胃炎、尿路感染）。大肠杆菌的某些菌株还会导致严重的食物中毒，例如2005年法国因速冻汉堡排导致的食物中毒，以及2011年欧洲豆芽污染致使数千人中毒，其中有47人因此死亡。

　　而如今，根据一支荷兰研究团队的说法，大肠杆菌还可能涉及一种更常见也更具破坏性的疾病：癌症，更确切地说是结直肠癌。2018年，该疾病光是在法国就夺走了17000多人的生命！

　　“我们是首个直接证实该细菌导致结直肠肿瘤癌变的研究。”今年4月发表于《自然》（Nature）的相关论文第一作者、胡布勒支研究所（Hubrecht Institute）博士生卡耶塔诺·普莱格苏埃洛斯-曼萨诺（Cayetano Pleguezuelos-Manzano）宣称。

　　颠覆疾病模式

　　细菌能引发癌症？尽管这一关联出人意料，但这并不是人们第一次提出这样的论点了。

　　1983年，年轻的澳大利亚医生巴里·马歇尔（Barry Marshall）经过努力，在《柳叶刀》（Lancet）上发表了一项研究——这不仅是他工作的一大里程碑，也在22年后为其赢得了诺贝尔奖，但在当时研究遭到了同事的怀疑和嘲笑。

　　那时胃被认为是无菌环境，人们认为胃溃疡（几年后或可导致肿瘤发生）是由于胃酸过多导致的。巴里·马歇尔发现了胃内有幽门螺杆菌的存在，并且证明这是引起胃溃疡的元凶。11年后，当其他众多研究相继验证了这一结果，建立了所有致癌物参考目录的国际癌症研究中心最终将幽门螺杆菌归类为“明确致癌物”。

　　幽门螺杆菌与胃癌：这是目前唯一被证实的致癌细菌：根据国家的不同，人群中的20%~90% 可检出幽门螺杆菌，但只有 1%~3% 的感染人群会患上相关癌症，其中 60%~90% 为胃癌。

　　这在当时看来仍是不可思议，如果说癌症由烟草、酒精、紫外线引起还能使人信服，但人们根本不会将细菌与癌症联系起来。

　　今天我们见证了相关范式的彻底转变。现在，越来越多的科学家相信：幽门螺杆菌只是冰山一角，其他许多细菌或许也在肿瘤的发生发展中起到不可忽视的作用，有时甚至可能是关键作用。

　　伤寒沙门菌与胆囊癌：2000 年，一支印度研究团队表明，伤寒沙门菌的“慢性携带者”患胆囊癌的风险比常人高 8.47 倍。胆囊癌在印度的发病率较高，同时伤寒也呈高发态势。

　　“目前，这是一个非常活跃的研究方向。”肠杆菌专家让-菲利普·诺加莱德（Jean-Philippe Nougayrède）强调说，“去年10月，在柏林举行的一次国际科学大会甚至完全以此为主题。”近年来相关研究的发表日益增多，为“细菌致癌”的理论提供了更多证据。

　　首先，流行病学研究揭示胆囊癌和伤寒沙门菌（伤寒杆菌）之间、卵巢癌和沙眼衣原体之间、肺癌和结核分枝杆菌之间存在相关性。

　　结核分枝杆菌与肺癌：2011 年，中国台湾地区一支研究团队揭示，结核病患者罹患肺癌的概率是常人的 10.9 倍。

　　不过这些结果只能作为初步线索，而不能被视为绝对证据。因为它们仅在细菌感染和癌症发展之间建立起关联，但关联并不一定意味着因果关系。

　　其次，由于癌变需要很长时间，几乎不可能确定患者身上发现的细菌在癌变发生前1年、5年甚或10年就潜伏至体内了。

　　沙眼衣原体与卵巢癌：今年 4 月，一支瑞典研究团队发现，在血清中检出一种沙眼衣原体蛋白产物的女性患卵巢癌风险高出常人 1.36 倍。该细菌是常见的衣原体感染的元凶，可通过性行为传播。

　　这就是14年前法国国家农业食品与环境研究院图卢兹研究中心发起的一项长期科学调查的全部重点和意义所在。

　　2006年，让-菲利普·诺加莱德和他的同事发现带有特定pks+遗传序列的大肠杆菌会产生colibactin分子，这种基因毒性分子能够在体外实验中破坏DNA。随后，来自全世界的数个研究团队都投身于这一领域的研究。

　　“2012年，我们证明pks+大肠埃希菌能够在小鼠体内引发结直肠癌。”美国佛罗里达大学研究宿主与细菌相互作用的专家克里斯蒂安·乔宾(Christian Jobin)回顾道。而普莱格苏埃洛斯-曼萨诺所属的汉斯·克莱弗斯(Hans Clevers)团队的新近成果，便是从人体细胞中获得了与之相关的决定性证据。

　　犯罪团伙？

　　克莱弗斯的实验室是世界上第一个开发出人体组织“类器官”的实验室。用人体干细胞在体外培养的这些类器官模拟了人体组织或器官的3D结构，力求具备某些特定机能（参见本刊2019年3月号《类器官开启医学新纪元》）。

　　研究人员向一些“类肠”注射了大肠杆菌pks+菌株，而对另一些“类肠”注射了无法产生colibactin分子的转基因菌株。

　　大肠杆菌确实会引起结直肠癌：细菌会感染基于类器官培养的“类肠”（蓝色），其中的红色斑点表示由细菌导致的基因突变。此外，这些突变恰好是某些结直肠肿瘤的起源。

　　“这得以证明pks+菌株会引起‘类肠’的某些突变，甚至以非常特定的方式造成突变，也就是我们所说的’突变特征’（mutational signature）。”普莱格苏埃洛斯-曼萨诺详述道，“在两个独立的队列中我们发现某些患有结直肠癌的患者体内都产生了这种突变特征；更显眼的是，在涉及结直肠癌发展的APC基因中也能找到它。”

　　至此，继幽门螺杆菌之后，大肠杆菌已被证实为第二个致癌细菌。

　　在德国马普感染生物学研究所（MPIIB），托马斯·迈耶（Thomas Meyer）团队得出了相同的结论。在今年6月发表的研究成果中，他们还鉴定出了colibactin的特定突变特征。

　　“我们已经观察到，这些DNA修饰在人结直肠肿瘤细胞中比在其他身体部位或其他类型癌症的细胞中更为普遍。”托马斯·迈耶解释说。他同样在与结直肠癌的发生有关的几个基因中发现了这些特征。

　　除了对DNA的直接破坏作用外，细菌还可能参与其他几种致病机制：导致慢性炎症，改变肠道屏障，使免疫应答及细胞生长过快。

　　“幽门螺杆菌是该领域被研究最多的细菌，它具有致癌蛋白，该蛋白可促进宿主体内DNA修复过程的降解。”法国巴斯德研究所感染、基因毒性与癌症课题组组长埃利特·图阿蒂（Éliette Touati）解释说，“因此，细菌致癌并非只涉及单一机制，而是有多种机制，由此产生的连锁反应最终导致癌症发生。”致病机制不止一种，元凶也不止一个。

　　“我们更应称之为细菌网络，其内每个细菌都会产生致癌分子。”克里斯蒂安·乔宾指出，“在大多数情况下，这是几种细菌而不是一种细菌所导致的结果。”

　　肠道菌群（图中为大肠杆菌）的组成失衡可能会引发不同类型的癌症。

　　特别是结直肠癌。因为结直肠内有数百种不同种类的细菌，具核梭形杆菌（Fusobacterium nucleatum）、脆弱拟杆菌、粪肠球菌等都在“嫌犯”之列。更普遍的是，肠道菌群的组成失衡（菌群失调）也可能起到了一定作用，证据之一是将结直肠癌患者的粪便转移至小鼠体内便能使小鼠患癌！

　　究竟有多少癌症是由于细菌感染引起的？现在研究人员也不能妄下定论。

　　普莱格苏埃洛斯-曼萨诺对他所研究的方向大胆推测道：“在我们研究的两个队列中，其中一个队列里有6.25%的结直肠癌患者检测到大肠埃希菌pks+的突变特征。这看起来并不多，但如果我们看看全球每年诊断结直肠癌的病例数（180万），就会意识到这涉及到了很多人……”

　　乍一看，人类两大宿敌的致命联盟令人生畏。但我们也无须惊慌，细菌与癌症之间的联系为预防或治疗策略的进一步拓展应用开启了大门，这些策略的价值已然得到证明。癌症学新时代来临了：我们将运用公共卫生、饮食、抗生素或疫苗与癌症作斗争。这是一个十足的好消息！

　　展望预防新策略

　　改善卫生条件：更好的医疗设施将减少胆囊癌的发生；戴避孕套可以减少卵巢癌的发生。

　　调节饮食：这是调节肠道菌群并防止其致癌的最简单方法之一。根据一些研究，益生菌还可以降低患某些癌症的风险。

　　使用疫苗：该策略可以抵抗由病毒引起的癌症。而针对伤寒和肺结核的疫苗早已存在。在接种结核病疫苗的人群中，肺癌的患病风险也较低。

　　服用抗生素：在某些情况下，特别是在有个人史和家族史的患者中，抗生素和药物的联合治疗可降低患胃癌的风险。

　　撰文 Coralie Hancok

　　编译 沈一蕊