陈根:当砒霜与癌症狭路相逢,以毒攻毒的医学新解_风闻
陈根-知名科技作家为你解读科技与生活的方方面面。2020-12-31 09:33
文/陈根
小分子药物靶向治疗,是继传统的手术、化疗、放疗之后,对癌症进行精准治疗的手段。针对明确的致癌位点进行设计的靶向药物,可以对癌细胞进行精准杀灭。**可以说,小分子靶向治疗药物,**改写了癌症的治疗范式。
众所周知,在人体内有原癌基因和抑癌基因。原癌基因突变后,就会编码癌蛋白,诱发癌症;而抑癌基因突变,会导致抑癌蛋白失去抑制癌症形成和发展的能力。TP53是癌症中最常见的突变基因**,且TP53突变通常与癌症患者预后不良有关,但至今,科学界****尚未建立突变型p53(mp53)靶向治疗方案**。
靶向治疗TP53突变的主要挑战,包括失活的异质机制和缺乏广泛适用的变构位点。而现在,上海交通大学瑞金医院和牛津大学联合的研究团队****则在《细胞》中发布了其最新的研究成果,突破了一直以来桎梏靶向治疗TP53的挑战。
研究人员报告了小分子的鉴定,包括三氧化二砷(ATO),一种治疗急性早幼粒细胞白血病的既定药物,作为拯救结构性p53突变的半胱氨酸反应性化合物。
砷结合的p53突变体的晶体结构揭示了一个隐秘的变构位点,涉及锌结合位点远端的DNA结合域内的三个砷配位半胱氨酸。砷结合稳定了DNA结合环片螺旋基序以及整个β夹心折叠,赋予p53突变体热稳定性和转录活性。
**在细胞和小鼠异种移植模型中,ATO重新激活突变体p53用于肿瘤抑制。**血液肿瘤的研究显示,ATO显著延长了小鼠的中位生存时间,而实体瘤研究也显示,小鼠的肿瘤体积仅为对照组的10%左右。以上的研究表明,ATO确实有强烈的抑癌作用。
可以说,此次的研究结果为重新调整ATO靶向p53突变以广泛应用但个性化的癌症治疗提供了机制基础。更有趣的是,在研究中出现的ATO,也就是闻名已久的砒霜,当砒霜与癌症狭路相逢,以毒攻毒似乎又有了新的解释。