为什么你最爱的“红肉”不能多吃？领域大牛又有重磅发现！_风闻

　　近十几年来，全球心血管疾病新发病例逐年大幅增长，并多年“蝉联”全球死亡率排行榜榜首。这是个什么概念呢？举个例子，新冠疫情已暴发两年，截至目前，已导致死亡人数超过530万；而心血管疾病仅一年时间就夺走近1860万人的生命，其中三分之一发生在70岁以下人群。这是一笔巨大的疾病负担。

　　众所周知，大口吃肉的饮食习惯与心血管疾病发病率和死亡率增加密切相关。为此，美国心脏病协会15年来首次更新其改善心血管健康的饮食指南，强调了饮食结构的重要性。

　　科学家们也对红肉与心血管疾病风险增加的机制进行了更加深入的研究。

　　北京时间12月24日，发表在微生物学领域顶级期刊**《Nature Microbiology》**（IF=17.745）上的一项最新研究中，美国心脏病协会杰出科学家、克利夫兰诊所心血管与代谢科学系主任Stanley L. Hazen教授领导的大型研究团队揭示了富含红肉的饮食在增加心血管疾病风险中的关键作用，同时提出一个新的潜在治疗靶点。

　　早在十多年前，Hazen就已经开始关注红肉与心血管疾病风险增加的关系，并先后在各大权威期刊发表了一系列里程碑式的研究成果。他通过多次动物与人体试验，发现红肉与心血管疾病增加的联系不仅与牛肉、猪肉和羊肉等这些肉中的饱和脂肪和胆固醇有关，一种此前未必怀疑过的物质——肉碱也参与其中。

　　肉碱存在于红肉中，其名称来自拉丁语中的carnis，即食肉动物的词根。肉碱也存在于禽类、海鲜和乳制品中，但与红肉相比数量较少。因此，对于那些大量摄入红肉的人来说，肉碱可能会产生问题。

　　然而，在他们随后的研究中发现，肉碱并非是罪魁祸首，而当它被肠道细菌代谢并最终在血液中变成三甲胺氧化物（TMAO）时，导致心血管疾病的根源就出现了。

　　TMAO生成要经过两步：摄入高脂食物之后，食物残渣进入肠道，被肠道细菌转化为三甲胺（TMA），TMA进入肝脏之后，被黄素单加氧酶（FMO）氧化为TMAO。TMAO的作用是抑制血液中胆固醇的降解。因此，胆固醇就只能沉淀到动脉血管壁，导致血管壁加厚、硬化。

　　而且，在他们随后的研究中还发现食用红肉人的肾脏从血液中去除TMAO的效率更低。

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　　那项研究结果也引发了Hazen最有名的一项临床试验，即“牛排试验”。试验证明，实验组参与者在大快朵颐后的几小时内，血液中的TMAO水平飙升。但当素食者食用牛排后，产生了完全不同的结果，他们的血液中几乎没有出现TMAO。

　　随后，研究人员发现这种差异是肠道细菌造成的，表明TMAO的产生需要特定的肠道细菌参与。这是关键所在。

　　在这项最新的研究中，Hazen团队鉴定出负责将红肉与心血管疾病风险升高联系起来第二步过程中的的关键肠道细菌。这一发现有助于确定新的治疗靶点，以防止或减少与饮食相关的心血管疾病风险。

　　2018年，Hazen博士在**《Journal of Clinical Investigation》杂志上发表的研究结果表明饮食中的肉碱在肠道中通过两个步骤、两种微生物转化为TMAO。这个过程中的一个中间代谢物是一种名为γ-丁基甜菜碱**（γBB）的分子。

　　已知多种肠道细菌可以将饮食中的肉碱转化为γBB，但很少有细菌可以将其转化为TMA（即TMAO的前体）。

　　在杂食者中，Emergencia timonensis是参与γBB向TMA/TMAO转化的主要人类肠道细菌。而长期素食者的肠道中这种细菌丰度非常低，因此将肉碱转化为TMAO的能力极低甚至没有。

　　研究人员利用从2918名患者身上采集的样本和临床数据研究了空腹血浆γBB水平和心血管疾病结果之间的关系。他们发现，γBB水平增加与心血管疾病、冠状动脉疾病和外周动脉疾病的患病率呈剂量依赖关系，即使调整了传统的风险因素、C反应蛋白（CRP）、体重指数（BMI）和肾功能（肌酐）后这种关系依然成立。

　　研究人员发现，在3年的随访期间，γBB和TMAO水平都很高（超过中位数）的患者生存率最低，发生主要不良心血管事件（死亡、非致命性心脏病发作或中风）的风险最高。

　　为了了解γBB与在患者中观察到的结果之间的机制联系，研究人员又研究了从小鼠和患者中采集的粪便样本，以及动脉损伤的临床前模型。

　　他们发现，引入E. timonensis完成了肉碱向TMAO的转化，提高了TMAO水平，并增强了斑块凝结的潜力。

　　随后，研究人员通过测序确定了相关的肠道微生物基因簇。根据新发现的功能，该基因簇被命名为gbu（γ-丁基甜菜碱）六基因簇。

　　他们发现，在γBB存在的情况下，gbu基因簇中所有六个基因的表达都会上调，而且其中四个基因（gbuA、gbuB、gbuC和gbuE）在γBB向TMA/TMAO的转化中至关重要。

　　通过研究患者的样本，研究人员观察到gbuA的丰度与富含红肉的饮食和血浆TMAO水平显著相关。而****过渡到非肉类饮食的患者持续表现出gbuA的肠道微生物的水平降低。

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　　Hazen说，这表明饮食调整可能有助于降低与饮食和TMAO相关的心血管疾病风险。同样，gbu基因簇的作用可能值得作为一个潜在的治疗靶点进行探索。

　　Stanley L. Hazen

　　Hazen此前就已经表示，他将自己的发现铭记于心，并已落实在行动上：他过去每周要吃几次红肉，每次约300克。现在已改为每两周吃一次，一次不超过170克。

　　他说：“我不是素食主义者。我也喜欢吃牛排。”

　　论文链接：

　　https://www.nature.com/articles/s41564-021-01010-x

　　https://www.jci.org/articles/view/94601

　　http://dx.doi.org/10.1038/nm.3145

　　http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehy799