拜欧健Aduhelm争议令阿尔茨海默病患者感到沮丧 - 彭博社

通过多年的临床试验挫折，杰里·泰勒和她的丈夫詹姆斯将拜耳的实验药物Aduhelm视为她唯一的希望。

摄影师：彭博商业周刊的Cheryle St. Onge俄罗斯总统弗拉基米尔·普京于2023年2月21日在莫斯科发表年度国情咨文。

摄影师：Dmitry Astakhov/Sputnik/AFP/Getty Images

杰里·泰勒在60多岁时经营了一家大型长期护理设施，当她开始变得健忘时。有一次，她正在开员工会议，突然忘记了自己的思路，无法恢复，其中一位副手不得不接管。另一次，她在曼哈顿错过了地铁站，不知道自己为什么在那里或者要去哪里。这些事件导致她比原计划提前退休，但她拖延了多年才去看神经病学家，直到有一天她走进浴室，无法认出镜子里的自己的脸。最终，在2012年，她得到了她害怕的诊断：轻度认知障碍，可能是由于 阿尔茨海默病。

2015年，泰勒参加了一项旨在减缓认知衰退的药物临床试验。检测证实，她的大脑，像大多数阿尔茨海默病患者一样，含有一种称为淀粉样蛋白的异常聚集物。在过去三十年的大部分时间里，淀粉样蛋白团块，称为斑块—这是该疾病的一个标志—一直是大多数阿尔茨海默病研究人员的主要目标。消除足够多的斑块或防止它们的积聚，共识是，你可以减缓认知衰退，甚至可能无限期地。这是泰勒加入Aduhelm化合物试验的伟大希望。由Biogen Inc.制造，Aduhelm是一系列从未完全奏效的实验性抗淀粉样蛋白药物中最大的淀粉样蛋白减少剂，它可能开启一个全新的阿尔茨海默病治疗时代，改善每位患者多年甚至更长时间的生活质量。

泰勒的丈夫詹姆斯是一名退休的IBM经理，每个月都会开车将她从他们在曼哈顿的公寓开往耶鲁大学，那里是最近的试验地点，供她接受输液治疗。即使在她知道自己正在接受Aduhelm而不是安慰剂之前，参加试验本身就给了泰勒一种希望，而这种希望在其他方面都很匮乏。

杰瑞·泰勒摄影师：彭博商业周刊的谢丽尔·圣·昂七年后，医生们无法就这种药物是否帮助了她或其他任何人达成一致意见。Aduhelm的两项先进药物试验产生了矛盾的结果。尽管如此，去年美国食品药品监督管理局批准了生物股份公司的这种药物供广泛使用，引发了医学界罕见的强烈抨击。今年春天，联邦医疗保险与医疗补助服务中心拒绝在医疗保险范围内支付Aduhelm的费用，除非它是临床试验的一部分，理由是该药物的功效尚未得到充分证明，其安全性问题仍未解答。这是一个奇怪传奇中迄今为止最大的转折，一再让泰勒和其他600万名阿尔茨海默病患者处于不确定状态，短暂地激起他们的希望，然后将其打破。

“一无所有是非常困难的，”泰勒从她位于上西区的21楼公寓中说道。“这至少给了我们一个机会。” 她坐在绿色皮沙发上，有时握着詹姆斯的手。她说话缓慢犹豫，用简单的词语说短句，对一些问题感到困惑。她的丈夫大部分时间在说话，有时重新表达问题以帮助她理解。泰勒直到今年春天通过另一项临床试验继续接受这种药物，但在接受最近被诊断出的乳腺癌治疗期间停止了服用。目前，像她这样的Aduhelm患者的选择还不明确。一年的药物费用为28200美元，大多数人无法承担，直到进一步的研究解决了政府的担忧。

对于阿尔茨海默病患者、他们的家人、研究人员和制药行业来说，更重要的问题是，针对淀粉样蛋白的药物是否已经成为一个价值数十亿美元的死胡同。淀粉样斑块确实与这种疾病有关，其他试验正在研究淀粉样蛋白的减少是否可以在高危人群中起到更显著的预防作用。但是经过数十年的研究，我们唯一确定的是，如果清除淀粉样蛋白对早期阿尔茨海默病患者有所帮助，那么这种好处是有限的，而且证据表明斑块对于普通阿尔茨海默病病例的责任仍然主要是间接的。纽约市西奈山伊坎医学院的阿尔茨海默病研究中心主任Mary Sano说：“如果这些药物清除了淀粉样蛋白，但患者并没有好转，接下来该怎么办？”

淀粉样蛋白在患有痴呆症的人中更常见，但尚未被确凿地证明是主要罪魁祸首

1906年，德国精神病学家阿尔茨海默报告称，在一名51岁患有痴呆症的女性的大脑中发现了奇怪的蛋白块和缠结。这些斑块位于神经元之间的空间，并后来被证明由粘性的淀粉片段组成。缠结位于神经元内部，后来被证明由第二种叫做tau的蛋白组成。几十年来，科学家们认为阿尔茨海默病是一种极为罕见的问题，只在相对年轻的人中发现。然而，在20世纪70年代的病理学研究中发现，老年患有痴呆症的人中普遍存在这种疾病。人们认为阿尔茨海默病是认知能力下降到足以干扰日常生活的最常见形式的痴呆症。但是各种类型的痴呆症可能会重叠，仅由阿尔茨海默病引起的痴呆症可能比人们想象的要少。

在20世纪80年代，科学家纯化了斑块中的淀粉样蛋白，使分子生物学家能够更详细地研究它们。在90年代初，遗传学家发现，患有某些罕见的早发型阿尔茨海默病的患者在负责创建淀粉样前体蛋白的基因中有突变。这强烈暗示淀粉样蛋白可能直接导致阿尔茨海默病。发现这些基因中第一个的英国遗传学家约翰·哈迪在1992年的一篇文章中提出了淀粉样级联假说，该假说暗示淀粉样蛋白的堆积导致了一系列其他问题，包括脑细胞死亡和tau缠结。

其他人指出，这种关系并不明显的因果关系。淀粉样蛋白在患痴呆症的人中更常见，但尚未被确切证明是主要罪魁祸首。在许多认知正常的人的大脑中也发现了淀粉样蛋白，而tau的堆积与神经退行性更密切相关。尽管如此，淀粉样假说仍有强大的支持者。在美国，哈佛医学院神经学家丹尼斯·塞尔科坚信淀粉样蛋白是阿尔茨海默病的主要原因。现年78岁的塞尔科在波士顿的布里格姆妇女医院的一个研究楼的第10层领导着一个由15人组成的实验室，发表了100多篇关于淀粉样蛋白的论文。

从一开始，针对淀粉样蛋白的药物试验一直令人沮丧。其中一项最早的试验由艾伦公司进行，该公司收购了塞尔科自己的以淀粉样蛋白为重点的生物技术公司。艾伦在2002年放弃了试验，因为一些患者出现了脑部炎症。据独立的后续研究显示，他们正在测试的实验性疫苗完全清除了至少五名患者的大脑中的淀粉样蛋白，但他们仍然患有痴呆症去世。艾伦还开创了第二种去除淀粉样蛋白的抗体药物，后来由辉瑞公司和强生公司开发；在几项大型试验中失败。2021年发表的一项分析发表在医学杂志BMJ上，结合了14项抗淀粉样蛋白药物试验的数据，发现对认知功能没有明显影响。最近的挫折发生在6月，当时一项在哥伦比亚进行的研究显示，来自罗氏控股公司的降低淀粉样蛋白的抗体未能阻止患有导致早发型阿尔茨海默病的罕见基因突变的人的衰退。

Selkoe认为，支持淀粉样蛋白是罪魁祸首的证据仍然强有力，只是被公司和科学上的错误所阻碍，比如剂量不足。“对于为什么试验失败有合理的科学解释，”他说。“它们的设计和执行非常愚蠢。” 他的实验室仍在积极设计新的淀粉样抗体，他坚信这些药物最终会奏效。“生物学证据每周都在变得更加强有力，”他说。

拜尔根公司的Aduhelm（通用名：aducanumab）本应该消除所有疑虑。该公司最初的试验清楚地显示该药物从患者的大脑中清除了大量淀粉样蛋白。在2014年12月的一次投资者会议上，拜尔根公司宣布初步结果后，Geri Taylor的丈夫读到了一则简讯在New York Times上，并开始致电试验地点，看看是否还接受新的参与者。扫描显示Geri的大脑中有淀粉样蛋白堆积，这使她有资格参加试验。她还有两份名为APOE4的与阿尔茨海默病相关的基因，这意味着她的儿子患病的风险更高。

尽管她试验中的一些人在第一年被分配了安慰剂，但之后每个人都得到了不同剂量的有效药物。 Taylor最终得知她从一开始就接受了最高剂量的真实药物，并且从未经历过任何副作用，这些副作用包括头痛、头晕、脑肿胀或脑出血。在她服用药物的头几年里，她的认知能力下降缓慢，她的丈夫说，但这些损失逐渐累积。最终，她无法记住数字。

泰勒的I期试验继续进行时，生物源公司启动了两项III期试验，以确定该药物是否能减缓认知能力下降，最终招募了3200多名早期阿尔茨海默病症状患者。然后在2019年初，生物源公司做出了一个令人震惊的命运决定，使阿尔茨海默病研究人员大吃一惊。在两项大型试验完成之前，根据合并两项试验数据的初步分析，公司停止了这两项大型试验，表明这种药物不太可能奏效。

生物源公司停止了其他Aduhelm试验，泰勒不得不停止服药。她最初是从一个朋友那里听到这个消息的，朋友打电话来问她，她一开始不相信。在那段时间里，她开始出现越来越多的找不到词语的问题。“我的语言突然消失了，”她说。“我曾经说话很好。”

“这是一个非常吸引人的银弹——如果我们找到一种方法摆脱它，我们就完成了。投资是如此巨大，以至于排挤了任何其他想法。”

在根据联合数据分析停止了两项大型试验之后，生物源公司决定单独查看每项试验的数据。到2019年底，一项试验仍然显示这种药物失败了，但第二项试验似乎有一点积极效果。公司再次改变了方向，并表示将根据积极结果申请批准。2020年春季，公司开始了一项新的试验，针对参加过以前试验的患者，包括泰勒。

但生物源公司提前终止了两项大型试验，使它们矛盾的结果进一步受到质疑。这就像在第七局停止两场激烈的棒球比赛，然后试图预测如果比赛继续进行谁会赢，以及哪场比赛应该更重要。生物源公司指出，在那项有效的试验中，更多的患者接受了该药物的全剂量长期治疗。

FDA在去年六月绕过了这场有效性辩论，仅基于该药物降低淀粉样蛋白浓度的能力批准了该药物，并宣布这样做有可能带来后续的益处。参与审查的前FDA官员王亚宁表示，内部认为这种加速批准是一种妥协——允许患者使用该药物，同时将更广泛的批准条件设置为完成第三个更成功的试验。

批准后，一切都乱套了。一个FDA顾问小组的三名成员在2020年11月一致投票反对该药物后 辞职以示抗议。许多医院系统决定不使用该药物，包括Selkoe的Brigham & Women’s Hospital。美国卫生与公众服务部（HHS）的检察长展开了 广泛调查FDA的加速批准程序，包括导致Aduhelm获批的事件。在决定不覆盖该药物之前，医疗保险为2022年大幅提高了保费，部分原因是考虑到Aduhelm相关费用的可能性。

医疗保险几乎覆盖所有FDA批准的药物。然而，鉴于争议，政府采取了不寻常的举措，委托进行了数月的审查，以确定是否需要覆盖Aduhelm。泰勒一家尽力帮助推动覆盖的倡导团体，包括通过Zoom与医疗保险官员会面，并在华盛顿HHS总部前集会。泰勒表示：“我们基本上只有这一个东西，把它拿走是不对的。”但这并没有奏效；该机构表示认知改善的益处尚未得到证实，且存在严重副作用的真实风险。CMS首席医疗官李·弗莱舍在1月初做出初步决定后告诉记者：“我们的首要目标是保护医疗保险受益人免受在医疗保险人群中没有已知益处的干预可能造成的潜在伤害。”

医保决定限制覆盖范围仅限于参与临床试验的人，这一决定于四月最终确定，实际上将Aduhelm作为商业产品扼杀了。生物新停止了几乎所有有关这种药物的营销活动，撤回了在欧洲的批准申请，并表示将寻找新的首席执行官。该公司向在医保决定出台前开始服用Aduhelm的人提供免费药物，而其他人则继续通过临床试验获得。其他想要这种药物的人可能需要付现金。生物新报告称，今年前六个月Aduhelm销售额仅为290万美元。

一些研究人员认为这种药物就是毒药，主张应该将其完全下架。伦敦大学学院老年精神病学教授Rob Howard提出质疑：“我们需要多少人参与试验才能说它无效？”正在寻找其他治疗途径，包括基因突变的哈佛神经科学教授沈杰表示：“迄今为止，尽管努力了很多，但没有事实证明淀粉样蛋白与神经退行性疾病有关。”

该行业的重点开始转变，但尚无领先候选人取代淀粉样蛋白假设。“如果我们找到一种摆脱它的方法，那将是非常吸引人的，好像找到了灵丹妙药，我们就完成了，”纽约大学朗格尼医学中心的精神病学和细胞生物学教授拉尔夫·尼克松表示，他一直在研究其他潜在原因。“投资是如此巨大，以至于排挤了其他任何想法。”

除了阿尔茨海默病外，导致痴呆的因素还有很多。其他因素包括微卒中、糖尿病和高血压引起的血管损伤，以及在许多老年人的大脑中发现的一种称为TDP-43的错误折叠蛋白。一组新兴的药物靶点是神秘的免疫细胞微胶质细胞。通常情况下，它们帮助修剪神经细胞并清除碎片，包括淀粉样蛋白，但当它们出现问题时，可能会引发有害的脑部炎症。哈佛医学院和马萨诸塞州综合医院的神经学教授鲁道夫·坦齐表示，在已经发现的90多个阿尔茨海默病风险基因中，超过一半涉及微胶质细胞或脑部炎症。如果炎症是真正的罪魁祸首，他说，那么在已经患有阿尔茨海默病的人身上清除淀粉样蛋白就好像期望他们能治愈心脏已经衰竭的人一样。

坦齐说：“如果你说淀粉样蛋白在这种疾病中无关紧要，那就是把头埋在沙子里。”但对于已经生病的人来说，“仅仅停止30年前发生的原因并不会有所帮助。”他对于早期使用抗淀粉样蛋白药物作为预防措施更为乐观，就像用他说，尽管他表示更安全、更方便的版本是大规模采用的先决条件。降低坏胆固醇的他汀类药物。坦齐表示，他的实验室已经确定了100多种可能阻断脑部炎症的化合物。现在，许多初创公司正在努力研发对抗有问题的微胶质细胞的药物，包括Alector公司，该公司正在与合作伙伴AbbVie公司测试一种重新编程微胶质细胞的抗体药物，以及Vigil Neuroscience公司，该公司正在研发一种可以恢复微胶质细胞健康功能的药丸。Vigil公司的药物尚未开始人体试验。

杰里和詹姆斯·泰勒摄影师：彭博商业周刊的谢丽尔·圣奥尼奇目前处于晚期测试阶段的最突出的药物针对淀粉样蛋白，因此短期内的成功仍然主要依赖于淀粉样蛋白假设是否正确。在接下来的一年里，预计将公布来自Eli Lilly、罗氏和Eisai的另外三种降低淀粉样蛋白的药物的试验结果。所有这三种药物都使用科学家认为更有可能显示效果的相对较高剂量的抗体。在今年春季医保决定后不久，生物新开始了一项旨在解决Aduhelm疗效问题的试验，但需要数年才能得出结果。

预计Eisai将在9月份发布其结果。该公司二十多年前发明了一种治疗阿尔茨海默症症状的首批药物，一种名为阿力普的药丸，并自2014年以来一直与生物新合作开发抗淀粉样蛋白药物。Eisai的抗体lecanemab，从瑞典生物技术公司BioArctic AB获得许可，针对的是与以前药物略有不同的一种淀粉样蛋白的去除，许多研究人员认为这种淀粉样蛋白更有可能参与神经损伤。

在Eisai的II期研究中，lecanemab未能达到在12个月后减缓明显下降的主要目标。但在18个月后，接受最高剂量的人群的下降速度比安慰剂组的人群要慢。公司正在与1800人进行III期试验，测试这种高剂量。Eisai表示不会像生物新那样提前终止试验。杰富瑞集团的分析师给予该试验35%的成功概率。

罗氏目前正在测试其药物，该药物此前未显示效果，剂量几乎是原始剂量的五倍。以完成最新试验为计划的礼来公司迄今为止取得了最有希望的结果，去年公布的对其多那莫抗体药物进行的257人研究显示，在18个月内减缓认知衰退速度将近三分之一。但这也不是灵丹妙药。“我认为减少淀粉样蛋白的药物不会阻止疾病的进展，”礼来公司首席科学和医学官丹尼尔·斯科夫龙斯基在5月份的投资者会议上表示。“我认为我们正在看一个可能会有20%减缓或类似的类别，这是一个良好的开端。”在一次采访中，斯科夫龙斯基称阿尔茨海默病是礼来公司研究的最具挑战性的疾病，并表示公司“正处于取得真正进展的边缘”。

如果任何试验明显成功，包括医疗保险在内的保险公司将面临巨大压力来覆盖这种药物，即使其疗效有限。如果它们全部失败，支持淀粉样蛋白假设的人将没有多少论据来证明进一步测试的必要性。与此同时，爱施尔和礼来正在寻求加速FDA批准其产品，但医疗保险已经裁定，除非这些药物能够展示足够强有力的认知益处证据以获得FDA的全面批准（即非加速批准），否则它们不会广泛覆盖抗淀粉样蛋白药物。

大多数进入人体测试的药物都会失败，尤其是那些针对神经系统疾病的药物。阿尔茨海默病的不同之处在于制药公司的视野狭窄。这一批试验的明确结果最终可能足以解决淀粉样蛋白争论，从而开始将资源重新引向其他潜在治疗方法。

泰勒一家正在尽最大努力推动淀粉样蛋白药物制造商前进。六月份，他们飞往印第安纳波利斯与礼来公司的痴呆症团队会面。他们还通过Zoom与艾伦和罗氏公司的官员进行了会议。杰瑞知道，即使这些药物有效，其他药物可能会来得太迟，对她来说没有用处。她和丈夫一起散步，通常试图保持积极。“你必须利用手头的资源，”她说。她并没有放弃最终重新使用Aduhelm或类似药物的希望。“我唯一的机会就是我目前所在的这个。”

在黑海度假胜地索契的海滨夜总会，一个夏日的夜晚，宛如现代版的罗马帝国角斗场比赛。俄罗斯选手在混合武术比赛中击败了一个“世界”团队。穿着暴露的女性挥舞着俄罗斯国旗，人群欢呼雀跃，当地队积累了胜利。最引人注目的是一名44岁美国选手的击倒。

那是2013年8月，坐在前排座位上的是身穿白色衬衫，旁边是保镖和政治追随者的弗拉基米尔·普京。六个月后，俄罗斯总统通过占领克里米亚从乌克兰开始了战争之路，最终进行了一场全面入侵，下周将进入第三年。

索契的场景概括了普京的世界观：在他看来，这是俄罗斯实力的一场表演，面对他认为对其国家在全球秩序中地位的不尊重。当这位威权领导人准备在下个月的选举中加强对权力的控制时，如何处理他已经变得更加紧迫，尤其是在共和党领先者唐纳德·特朗普表示，如果他再次当选美国总统，他可能会让俄罗斯挑选未履行国防支出承诺的北约国家。国防支出。

普京，中间，参加2013年8月在俄罗斯索契Platforma俱乐部举行的联盟S-70国际锦标赛搏斗摄影师：Sasha Mordovets/Getty Images在乌克兰，普京正试图对美国和欧洲发动自己的决定性打击，以重塑对俄罗斯有利的全球秩序。普京的赌注——以军事力量和怨恨为后盾——是他可以弯曲世界顺从他的意志。中国，带着自己的领土野心，正在密切关注俄罗斯能够推动边界到何种程度。

“他就坐在他的宝座上，密切关注整个情节，试图弄清楚他如何可以操纵和利用每一组国际环境来推进，”前白宫俄罗斯问题高级顾问菲奥娜·希尔说。“普京看起来可能输得很惨，但实际上他是赢的——而且他会认为自己是赢的。”

在特朗普的鼓励下，美国共和党反对继续向乌克兰提供武器的呼声正在增加。亿万富翁埃隆·马斯克还敦促美国人游说国会反对为乌克兰提供资金，称普京不可能输掉这场战争。

普京是如何走到这一步的故事分为三部分，基于此前未报道的场景和与前国家元首、外交官和高级克里姆林宫官员的对话，跨越十多年。

他是KGB特工，从阴影中走出来，在鲍里斯·叶利钦领导下的1990年代动荡之后领导他的国家；他是那位解体了从共产主义中演变出来的寡头政治集团并成为其全权统治者的总统；现在是战时领袖，试图确保他对乌克兰的入侵不会演变成类似阿富汗的失败，这种失败曾帮助推动了他如此崇敬的苏联的解体。

71岁的普京正在走向第五个任期，即使数十万俄罗斯人在这场战争中丧生或受伤，这场战争在很大程度上已经陷入了与乌克兰军队陷入僵局的境地，乌克兰军队自身也在努力取得进展，但由于来自美国和欧洲盟友的武器供应不足，他们的进展受到了阻碍。

普京，右，与俄罗斯总统鲍里斯·叶利钦在1999年9月的克里姆林宫。来源：法新社/盖蒂图片社在3月17日的选举中，他面临着没有严肃竞争者的局面，这将使他连任六年总统，这是一份工作，他甚至都不确定自己是否能在第一个任期结束后继续担任，这是20年前的事，当时与他一起工作的人这样说。克里姆林宫决心将他的胜利呈现为对入侵的公开支持。

与此同时，普京正在以前所未有的速度重塑俄罗斯社会。他通过对俄罗斯帝国和苏联过去的怀旧情绪与数十年来最严厉的镇压相结合，激起了爱国热情。他将自己塑造成俄罗斯主权和传统东正教基督教价值观的捍卫者，抵抗“自由主义”的西方。

在乌克兰入侵引发自二战以来欧洲规模最大冲突的同时，过去两年俄罗斯与西方之间的裂痕仍然难以让许多人理解。

俄罗斯国家解放运动成员在克里姆林宫附近支持普京的集会上，日期为2月6日。来源：Getty Images在2018年普京最后一次当选后的几个月，俄罗斯举办了数十万外国游客参加的足球世界杯。埃马纽埃尔·马克龙与普京一起在莫斯科决赛上观看法国捧起奖杯。

法国总统是那些试图利用他与普京个人关系的人之一。他最担心的是，如果欧洲转身，俄罗斯可能会与中国结盟。马克龙在2019年邀请普京到他的夏季住所，普京带着鲜花拜访了他的妻子布里吉特。转折点是一年后，普京告诉马克龙，俄罗斯反对派领袖阿列克谢·纳瓦尔尼，曾在俄罗斯遭遇刺杀未遂后存活下来，可能是自己中毒。

普京（中）与马克龙（右二）以及克罗地亚总统科琳达·格拉巴尔-基塔罗维奇在2018年7月15日莫斯科世界杯决赛上。摄影师：Stefan Matzke/Corbis Sport/Getty Images前捷克总统米洛什·泽曼，被莫斯科视为对俄罗斯友好的人，表示他误判了普京，特别是在乌克兰问题上的意图。

“我认为弗拉基米尔·普京是理性的，不是情绪化的，他不会采取会客观削弱俄罗斯联邦利益的行动，”他在一次采访中说。“所以在俄罗斯发动侵略之前不久，我公开表示，俄罗斯人不会愚蠢到攻击乌克兰。不幸的是，他们最终还是愚蠢了。”

这与那位取代了身体不适的叶利钦、渴望与美国和欧洲合作的充满活力、热爱柔道的领导人相去甚远。在蜜月期间，普京甚至暗示俄罗斯可能加入他现在宣称是对国家构成存在威胁的北约联盟。

这就是那位在2001年9月11日恐怖袭击后第一个致电美国总统乔治·W·布什表示支持的外国领导人普京。早些时候，当时的英国首相托尼·布莱尔在2000年3月飞往圣彼得堡与普京进行会谈，当时普京仍是代理总统。这对还参加了谢尔盖·普罗科菲耶夫的歌剧《战争与和平》演出。

普京与美国总统乔治·W·布什在北京人民大会堂交谈，2008年8月8日。摄影师：光牛/盖蒂图片普京在回忆自己建议加入北约时，指责西方在2023年10月在索契与俄罗斯智库瓦尔代讨论俱乐部的年会上发表讲话时。在苏联解体结束冷战后，“我们以为自己成为了人群的一部分，”他说。“我想问题出在他们的地缘政治利益和对他人的傲慢。”

普京当时的高级顾问表示，俄罗斯领导人真诚地希望与西方建立更紧密的联系。他不仅会与外国领导人会面，还会与部长甚至只是大使交流，解释他的观点，包括在最具争议的主题上，比如他在车臣的战争。不过，无论普京说了什么，俄罗斯军方都不相信会与北约结盟。

“国防部从未收到任何表明这种意图严肃性的命令，”曾在国防部国际关系部门任职的前将军尤金尼·布日金斯基说，他在2002年至2009年间担任这个职务。

背叛感

慢慢地，怨恨占据了上风。普京经常在与美国代表会面后变得愤怒。对西方的幻想逐渐变成了对诸如美国在欧洲部署新的导弹防御系统等问题的背叛感。

最终，在2007年慕尼黑安全会议上的一次臭名昭著的演讲中，愤怒爆发了。在西方领导人面前，普京抨击了北约，并称其扩张是“一种严重挑衅”。

普京在2007年2月9日慕尼黑安全会议上发表讲话。摄影师：奥利弗·朗格/DDP/盖蒂图片社“他基本上误读了美国的利益和政治，”前美国驻莫斯科大使、现任中央情报局局长威廉·伯恩斯在他2019年的著作《后渠道：美国外交回忆录及其更新案》中写道。在普京执政的早期，美国将俄罗斯视为“一个战略上衰落的大国”，“我们当然不需要讨论欧洲的长期两党优先事项和伙伴关系来换取普京的好感，”他说。

随着油气价格飙升填满克里姆林宫的金库，并推动经济从苏联解体后的复苏，普京着手进行了一个长达十多年的 军备计划，拨款数千亿美元用于 现代化俄罗斯军队。

“美国也失策了，”美国驻欧洲陆军前指挥官本·霍奇斯说。“我们在2010年至2014年间对俄罗斯的威胁持不切实际的态度，现在我们正在为此付出代价。”

当北约在2008年首脑会议上首次向乌克兰和格鲁吉亚开放潜在成员资格时，普京警告布什，如果乌克兰加入该联盟，乌克兰将停止存在，俄罗斯《共商报》 报道。几个月后，格鲁吉亚爆发了一场短暂的战争，俄罗斯军队逼近首都第比利斯，巩固了普京对两个分裂地区的控制。

去年五月，莫斯科的特维尔斯卡亚大街上展示了一枚俄罗斯RS-24“亚尔斯”洲际弹道导弹，用于胜利日阅兵的彩排。来源：盖蒂图片社当时普京担任总理，他挑选出德米特里·梅德韦杰夫在2008年担任总统四年，以遵守俄罗斯宪法的任期限制。梅德韦杰夫在2011年9月宣布让位给普京重返克里姆林宫。

在幕后，强大的盟友担心失去影响力和金钱，支持梅德韦杰夫的圈子却希望普京重返。2012年一位俄罗斯最富有的人在私下谈话中说，梅德韦杰夫更年轻、更理性、是技术官僚，但普京是稳定的保证人。没有了这位“沙皇”，这个体系将变得脆弱，这个人说。

2011年，北约领导的干预利比亚内战，是联合国决议的结果，梅德韦杰夫在投票时弃权，这可能是最后的导火索。一位知情人士表示，普京在观看了一段暴徒杀害和肢解利比亚领导人卡扎菲的视频后感到震惊。他得出结论认为梅德韦杰夫太软弱，无法抵抗西方。

尽管有史以来最大规模的反对示威活动，普京在2012年3月的选举中获得了三分之二的选票。这些抗议活动经常涉及在俄罗斯出现并希望在政治未来中发表更多意见的企业家和创意中产阶级。在他的总统座车象征性地穿过空荡荡的莫斯科街道，在5月的就职典礼上，克里姆林宫开始了一场大规模的镇压，监禁反对派活动人士，并将非政府组织标记为“外国代理人”。

2012年9月，反普京抗议活动中的反对派活动人士参与莫斯科示威。摄影师：尤里·卡多布诺夫/法新社/盖蒂图片社再次担任总统后，普京越来越倾向于怀念苏联过去的确定性，特别是在该国的省份，作为他的政治基础。他经常参与动作英雄式的特技表演，经常赤膊，这在他的核心支持者中形成了一种男子气概形象。

民意调查显示，在2014年吞并克里米亚之前，他的支持率一直在下滑。然后一波民族主义浪潮使支持率多年来飙升至80%以上。

军事行动是在俄罗斯主办索契冬奥会几天后开始的，普京在那次比赛上花费了创纪录的500亿美元，以展示俄罗斯作为一个体育强国。在索契获得奖牌榜第一的俄罗斯队后来卷入了由普京安全部门操纵的兴奋剂丑闻，并被禁止参加所有奥运会比赛。

普京也试图欺骗世界。他断然否认占领克里米亚的“绿色小人”是俄罗斯人，他们身穿无标记制服。这是一个厚颜无耻的谎言 —— 一年后普京承认这些士兵是他的。俄罗斯被驱逐出八国集团，美国和欧洲实施了制裁。

普京（左）与马克龙会晤，努力就乌克兰和北约寻找共同立场，于2022年2月7日在莫斯科举行。来源：法新社/盖蒂图片社对吞并行动的国际反应相对温和，以及他在国内声望的飙升，强化了普京的感觉，他不仅是一个幸运的领导人，而且是一个受到神启发的领导人，克里姆林宫的消息人士说。当时克里姆林宫副参谋长维亚切斯拉夫·沃洛金在2014年瓦尔代会议上告诉外国学者和分析人士，“如果有普京，就有俄罗斯。没有普京，就没有俄罗斯。”

在2022年2月全面入侵之前，欺骗模式在普京否认有任何战争计划一直持续。事实上，根据一位参加了十多年与他举行的会议的欧洲官员的说法，普京在与其他领导人的会谈中毫不犹豫地撒谎是普京最令人不安的特点之一。随着战争临近，普京越来越多地借助漫长的演讲谈论西方对俄罗斯的虐待，这位官员说。

一个非北约国家的领导人在战争爆发前不久与普京交谈，称他们花了大约30分钟讨论乌克兰问题，普京坚决表示他永远不会入侵。当被问及是否感到普京个人背叛时，他说：“他愚弄了每个人，不仅仅是我。”

乌克兰斯洛维扬斯克一栋部分被摧毁的住宅楼进行救援行动，上个四月14日。摄影师：Ihor Tkachov/AFP/Getty Images新冠疫情加强了普京作为克里姆林宫的特殊地位，克里姆林宫为他设立了一道保护屏障，要求任何与总统会面的人在与总统会面前先忍受两周的隔离。与此同时，俄罗斯人受到的限制比大多数欧洲国家要宽松。

根据柏林卡内基俄罗斯欧亚中心的非常驻学者叶卡捷琳娜·舒尔曼的说法，这种孤立对普京的思维产生了被低估的影响。他对西方的怨恨在酝酿。

“总统与外界的联系完全中断了，”在俄罗斯被宣布为“外国代理人”的舒尔曼说。“普京发现自己陷入了比以前更加密集的泡泡中。”

2021年夏天，德国总理安格拉·默克尔告诉她的一个盟友，她最担心的是普京或中国国家主席习近平可能会做出一些冲动的举动，因为在新冠疫情期间，领导人之间没有进行个人双边交流。

一位在2021年与普京会面过的人描述说，当总统向他讲述美国及其盟友对俄罗斯构成的威胁时，他感到震惊。这位人士表示，总统怀有非常深的怨恨。

多年来，普京誓言永远不会修改俄罗斯宪法以继续执政。但在全球因应对冠状病毒而封锁的时候，他在2020年初做到了。

这项关键修正案是由一位忠诚的议员提出的，她曾是太空中的第一位女性，瓦连京娜·捷列什科娃。这使普京有权再连任两届，潜在地将他的执政权延长至2036年。根据一位参与其中的人透露，这项法律的范围甚至让几个月前就在其中工作的人感到措手不及。

战争，制裁

乌克兰战争在多个层面上对俄罗斯来说都是失败的。原本意图在几天内取得决定性胜利的入侵看起来并没有结束的迹象。这使得俄罗斯军队的形象遭受了重创，不再是世界第二强大的军队。在普京入侵并宣称旨在阻止北约向俄罗斯扩张的情况下，他的国家与北约的边界自去年芬兰加入以来扩大了一倍多。

广泛的国际制裁到目前为止未能摧毁俄罗斯的经济。但克里姆林宫通过资本管制支撑卢布，耗尽国家财富基金以支持军事开支和企业支持措施，并且失去了在海外3000亿美元的冻结外汇储备。

克里米亚面临来自乌克兰军队的反复无常的无人机和导弹袭击，俄罗斯黑海舰队已经从其母港撤离，普京仍然无法完全控制他近18个月前声称永远吞并的乌克兰东部和南部的四个地区。

普京在1月30日的一篇文章中写道，中央情报局局长伯恩斯表示，普京“执着于控制乌克兰及其选择”。在《外交事务》杂志上写道：“如果没有这种控制，他认为俄罗斯不可能成为一个伟大的国家，他也不可能成为一个伟大的俄罗斯领导人。”

普京在莫斯科红场的屏幕上发表讲话，庆祝并演出了乌克兰四个地区的吞并。摄影师：亚历山大·涅莫夫/法新社/盖蒂图片社与此同时，在美国，乔·拜登总统几乎已经准备好与他的前任特朗普进行续集对决，特朗普批评了华盛顿向乌克兰提供的军事支持。

据政治咨询公司R.Politik的创始人、卡内基俄罗斯欧亚中心高级研究员塔蒂亚娜·斯塔诺娃表示，普京并不一定期待特朗普再次当选总统，因为他的第一任期“令人大失所望”，没有为俄罗斯带来任何突破。一位克里姆林宫内部人士在与特朗普会面后表示，俄罗斯根本无法理解他。

克里姆林宫内部人士认为，普京有一种胡迪尼的品质，让他们相信，即使在最严重的危机中，他也会成为赢家。他将自己的长寿视为一种武器，以此消耗美国和欧洲，这两个地区的领导人和政策方向经常变化。

普京曾嘲笑一位记者，问他是否计划统治到2030年，他说他并不想一直呆在克里姆林宫的宝座上，直到100岁。事实上，他将会是77岁，特朗普现在的年龄，比拜登年轻。