FDA落后于发现干洗发水、防晒霜中发现苯的实验室 - 彭博社

一位Valisure高级研究助理在纽黑文的Valisure实验室里，将N-甲基-2-吡咯烷酮溶剂与Zantac 150的研究样本混合以进行测试。

摄影师：Gabby Jones/BloombergDavid Light迫不及待地想要展示他的小摆件。这位卷发科学家在办公室里无穷无尽的纪念品中拿起一个黑色咖啡杯时，满脸少年般的热情。杯子上印有Zantac的商标字样，这款畅销的胃灼热药物。他迅速转向一个1983年的Zantac酒杯，当时这种胃灼热药物获得了在美国销售的批准，然后是一个白色和蓝色的Zantac瑞士军刀。一个地球仪，接着是一件T恤，然后是一顶帽子 —— 都印有这种药物的品牌。

在他办公室的楼上是进行开创性Zantac研究的实验室。但Light并没有创造Zantac —— 他几乎摧毁了它。在这个过程中，他也成为了一个替代联邦监管机构的替身，保护美国公众免受致癌化学物质的侵害。

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Light是Valisure的联合创始人兼首席执行官，这家独立测试实验室首次发布了研究结果，显示Zantac及其仿制药品受到了一种已知会导致癌症的有毒化学物质的污染。这些研究结果于2019年发布，帮助引发了大规模召回和最终市场撤回。当时大约有二十多家公司在销售该药物的各种版本。Valisure真正引起公众关注是去年，当时它首次警告称一些广泛使用的洗手液中含有高含量的致癌物质。接着实验室发现了日晒霜中致白血病的苯和喷雾止汗剂中的危险化学物质。然后Valisure警告消费者关于干性洗发水中的有害化学物质。该实验室还警告了一种常用的糖尿病治疗药物中的污染物。宝洁公司、强生公司、联合利华股份有限公司、CVS健康公司和拜尔斯道夫股份公司都根据Valisure的发现发布了召回通知或停止销售。

大卫·莱特摄影师：Gabby Jones/Bloomberg在短短三年的时间里，瓦利舒尔（Valisure）追踪日常产品中致癌化学物质的努力已经影响了价值约90亿美元的制药和消费品市场，触及数千万美国人的生活。

“我觉得我们已经拯救了很多人的生命，”莱特说。“当如此多的人暴露于明确定义的致癌物质多年后，毫无疑问存在不可接受的风险。”在这一过程的每一步中，负责保护消费者免受这些问题影响的食品药品监督管理局（FDA）都落后于这家小型实验室。

泽兰（Zantac）就是一个例子。

这种药物已经上市约35年，全球数百万人服用过——成年人患溃疡和胃灼热，青少年患消化不良，甚至患反流病的婴儿。但并非一时的灵感首先促使瓦利舒尔对这种药物进行检测，致癌物质的担忧在学术文献中已经提出了十多年。在瓦利舒尔开始对这种药物进行研究时，已经有一些因受到同一种化学污染的血压药而进行了召回，这种化学污染已经被怀疑存在于泽兰中，这加剧了紧迫性。

FDA设定了药企必须遵循的最低测试标准，并依赖这些制造商确保其产品安全，该机构的发言人奥德拉·哈里森表示。一旦产品出现问题，FDA“会迅速采取行动保护公众免受潜在危害，”她说。该机构还发布了指导文件，帮助药企应对近年来出现的新的污染问题。哈里森表示，虽然FDA认为其对药物的监管，包括防晒霜和止汗剂等产品，是强有力的，但国会尚未更新该机构监督化妆品（如干洗发水）的能力，“尽管该行业迅速扩张和创新。”

“美国食品药品监督管理局的最高优先事项是保护公共健康，防止不安全产品进入美国市场，”她说。“制造商有责任防止产品中出现不可接受的杂质和污染物。”

杂质测试

Valisure进行的测试是例行性的，任何制药公司都可以进行。在最近的一次访问中，一位穿着白色实验服的科学家在康涅狄格州的Valisure实验室对Zantac的旧版本进行了复制实验。一瓶乳白色液体消失在一台比一些豪华汽车还要昂贵的机器中。液体被蒸发并分离成各种组分。几分钟后，附近的计算机屏幕上显示出一个读数：有一个高高的峰，就像心率监测仪上的不规则节律。这个数字表示高水平的杂质。

一颗Zantac 150片的研究样本在气相色谱-质谱仪中进行测试。摄影师：Gabby Jones/BloombergValisure首次于2019年9月向公众发布了其Zantac的研究结果。美国食品药品监督管理局最终迫使药品制造商将Zantac产品下架大约花了七个月的时间。

GSK Plc，Zantac的创造者和最初的销售商，坚称没有“一致或可靠的证据”表明这种药物“增加任何类型癌症的风险，”该公司在一封电子邮件声明中表示。最近销售非处方版本的这种药物的Sanofi表示“坚信这种药物的安全性。”

强大的监管机构

随着含致癌物的药物和消费品问题继续被忽视，FDA坚称公司有责任确保其产品的安全。这种情况凸显了该机构面临的最大挑战之一：它并不对这些类型的污染物进行太多的测试。

“FDA不进行例行测试，”在于六月辞去美国药剂师协会首席执行官职务前担任了两年的Scott Knoer说。

“我一直认为美国的任何东西都是安全的，”Knoer说。“这并不像我之前的认知那样彻底。”

Valisure测试及相关召回时间线

该实验室的发现还引发了关于气雾喷雾剂安全性的更广泛问题。

来源：公开发布和备案

机构发言人Harrison表示，FDA采取了基于风险的质量测试方法。每年，它专注于分析几十种已知存在问题的产品。例如，在截至2021年9月30日的那一年，该机构测试了许多洗手液。

药品费用

FDA的监管范围非常广泛，不仅涵盖食品和药品，还包括医疗器械、烟草和化妆品。尽管如此，其预算仅为环境保护局或国内税务局的一半。FDA用于药品活动的资金约三分之二来自制药公司支付的用户费用。自上世纪90年代初以来，FDA和药企每五年就达成一项协议，然后由国会批准。该协议规定了FDA可以如何使用这些用户费用。

将一种新药物申请提交给FDA进行审查，对一家药品公司而言需要支付超过300万美元的费用。作为交换，该机构必须遵守审查期限，以帮助加快申请流程。所有这些意味着监管机构在确保市场上已有的药物安全方面拥有更少的资金。这也意味着该行业得到了很多优待。

“用户费用以促进FDA与行业之间更加密切的关系的方式，为FDA决策者提供了接触的机会，”国家健康研究中心总裁黛安娜·祖克曼说，该中心是一个专注于医疗和消费品安全的智库。

过去一年半以来，该机构因批准一种未完全证明有效的阿尔茨海默病药物而受到指责，导致人们指责该机构过于受制于药品行业。FDA还在监督一家雅培实验室的婴儿配方奶粉工厂存在问题的明显迹象被忽视了将近五个月，直到在二月份监督召回并暂时关闭了工厂，最终导致全国配方奶粉危机。这些惨败事件发生在该机构被新冠疫情治疗和疫苗批准的竞赛压倒的时候。与此同时，防晒霜、止汗剂、洗手液和干洗发水的召回案例不断增加。

Valisure实验室用于对消费者保健产品进行测试的液相色谱-质谱系统。摄影师：Gabby Jones/Bloomberg当FDA要求将Zantac从市场上撤回时，这是一次罕见的举动。通常，该机构允许公司自行解决问题。

“制造商最熟悉自己的流程、设施和供应链，因此最能迅速评估安全风险，”FDA的Harrison说道。

GSK的发言人Lyndsay Meyer在一封电子邮件声明中表示：“GSK定期测试其产品，以确保其在整个生命周期中的安全性和一致性。”“然而，在2019年之前，Zantac的注册测试规范并未要求对NDMA进行测试。” NDMA，或N-亚硝基二甲胺，是Zantac中发现的污染物。

Zantac召回

Light表示，Valisure在2019年夏初就Zantac及其仿制版本的问题发现向FDA发出了警告。该实验室随后在同年9月正式向该机构提交请愿书，公开了这些信息，并要求召回并要求药企暂停销售该药物。从Valisure的测试结果看，Zantac中的活性成分可能形成致癌物质NDMA。诺华AG的Sandoz部门几天后召回了其仿制版Zantac。赛诺菲一个多月后召回了所有的非处方Zantac，召回行动一直持续到2月，包括为CVS、沃尔玛、Rite Aid和Target等品牌生产的仿制版本。

致癌物及其来源

资料来源：EPA，国家癌症研究所，柳叶刀，实验室测试结果

而不是将Valisure视为保护公众的合作伙伴，FDA反而采取了对抗态度。

2021年5月24日，Valisure发布了其发现的含致癌化学物质的防晒霜。两天后，根据机构文件，两名FDA检查员出现在实验室，他们带了一名FDA律师，其中有三天他们在Valisure。这三名FDA员工被派往Valisure实验室，当时监管机构正专注于在大流行积压中进行其最关键的检查。

Valisure在康涅狄克州纽黑文约有20名员工在一个约6000平方英尺的办公空间工作。相比之下，FDA在马里兰州银泉的一个庞大校园内拥有310万平方英尺的办公和实验室空间。它有18000名员工和60亿美元的年度预算。

FDA检查

当FDA检查员来敲门时，检查文件显示他们要求进入Valisure的记录和实验室空间。他们声称他们有证据表明Valisure正在进行测试，以帮助制药公司获得他们的药物在美国的批准，而实验室坚称他们从未这样做过。

Light记得首席检查员一再表示他不真正理解他们为什么在那里，他也无法提供FDA说他们拥有的证据。

FDA表示，根据政策，该机构“不会在最终确定之前对监管评估（包括检查）发表评论”，并补充说，他们“对我们的调查员进行检查工作的培训和资格有信心。”

“FDA的检查活动是该机构安全工作的核心部分，”哈里森说。

最终，检查员们写了一份报告，列出了他们认为Valisure犯下的违规行为，即未使用药品制造商所需的所有控制措施，这对于一个不制造药品的小型检测实验室来说并非必需。该机构已经将检查悬而未决超过一年。

与此同时，Valisure一直在监督的制药巨头也在对这家实验室采取行动。

Valisure对一种片剂进行测试，以确定其溶解度。摄影师：Gabby Jones/Bloomberg消费者已经起诉像GSK和Sanofi这样的药品制造商，指控Zantac受到污染。作为回应，制药公司试图证明一个阴谋论。作为他们的辩护的一部分，他们声称Valisure与原告律师串通，使用有缺陷的测试方法从销售药物的公司中获利。

FDA表示，Valisure的原始测试方法因使用热量而使Zantac中发现的NDMA数量被夸大。由于该实验室处于这个问题的最前线，也没有普遍认可的测试方法，FDA此后一直在努力制定一种方法。该机构开发的方法也发现了Zantac中的NDMA水平升高，尽管这些水平并不像Valisure发现的那么高。

“在尝试复制瓦利舒尔的测试结果时，FDA的测试结果显示，我们的测试结果与瓦利舒尔对同一批产品的测试结果存在总体差异，”哈里森说。

法律纠纷

原告律师还指责瓦利舒尔会见国会议员讨论独立测试的必要性，称他们试图对科学过程施加不当影响。在某些情况下，关注的国会议员前来瓦利舒尔要求简报。在其他情况下，瓦利舒尔推动立法要求对产品进行独立测试 —— 这一要求可能会提高实验室的收入，但对于一家企业来说也是一种正常的策略。

到目前为止，瓦利舒尔已经花费约50万美元的法律费用，制作了与Zantac案件相关的1600多份文件和电子邮件。法官拒绝了药品制造商对更多文件的另一份传票请求，试图进一步加强他们反对瓦利舒尔的阴谋论辩护。Zantac案件中的原告律师表示，他们甚至不打算在审判中使用瓦利舒尔的测试结果。（瓦利舒尔本身并未被起诉。）

一位高级研究助理准备测试一瓶Zantac 150。摄影师：Gabby Jones/Bloomberg这是一场高风险的诉讼。根据摩根士丹利分析师在8月份表示，Zantac诉讼可能导致105亿至450亿美元的赔偿。

至于GSK，该公司发言人迈耶表示，公司将“坚决捍卫”自己不会增加癌症风险的主张。赛诺菲表示，对于诉讼的辩护完全有信心。

“赛诺菲于2017年开始推广泽地新，该药物在为患者提供安全有效的缓解胃灼热的30多年历史中表现出色，”该公司在一封电子邮件声明中表示。

美国食品药品监督管理局（FDA）在2019年对泽地新及其仿制药进行了自己的测试，随后发现片剂中含有多达860纳克/毫升的NDMA，是该机构确定的药物允许含量的九倍。该机构后来表示，他们还确定泽地新和仿制药中的NDMA水平可能会随着时间和更高的室温而增加。

赛诺菲于2021年4月重新推出泽地新，将活性成分雷尼替丁替换为法莫替丁，这是另一种缓解胃灼热的药物贝普胃酸中相同的活性成分。

康涅狄格州办公室

瓦利舒尔（Valisure）的纽黑文办公室距离光（Light）的母校耶鲁大学不到一英里，他在那里学习了分子生物学。光经常穿着合身的西装，既像商人又像科学家。瓦利舒尔成立于2015年，当时联合创始人亚当·克拉克-约瑟夫（Adam Clark-Joseph）说服光，他们可以通过测试超出FDA范围的药物来填补制药行业的空白。这个想法是在克拉克-约瑟夫因服用一批劣质药物而遭受严重并发症后激发的。然后在2018年，他们开始作为一家药房运营，测试其药物是否含有杂质，然后再将其分发给客户。

很快，瓦利舒尔发现自己因污染或其他问题（如缺乏活性成分）而拒绝购买的药物占到了其采购总量的10%。

随着其测试业务的腾飞，发现越来越多受癌症致癌化学物质污染的产品，该公司去年出售了其药房业务，专注于分析实验室实验。

该公司的目标是最终在美国食品药品监督管理局停止的地方赚钱，为消费品制造商提供可靠的、独立的污染物测试。据Light称，已经有一家要求保持匿名的大型药品采购商与Valisure合作，检查某些产品的质量。制造Purell洗手液的Gojo Industries也与该实验室合作。

Valisure最大的投资者是总部也位于康涅狄克州的Realist Ventures，该公司还从个人（主要是医生和律师）那里筹集了资金，Light说。该公司计划很快进行一轮A轮融资，但拒绝透露正在寻求的融资金额。

Valisure的高级研究助理拿着一份Zantac 150的研究样本进行测试。摄影师：Gabby Jones/Bloomberg尽管Light之前已经指向分析Zantac，因为在制药行业中，由于前一年血压药物的召回，NDMA已经成为头等大事，但他的首席科学官让Valisure转向对防晒霜和除臭剂进行更多“直觉”测试。

到目前为止，没有其他独立实验室跟随Valisure对个人护理产品的测试。但支持该实验室发现的最佳证据来自产品召回。例如，联合利华和宝洁最近因干洗发水中苯污染而召回产品。

气雾剂喷雾

许多含有致癌物的化妆品和美容产品之间的共同点是它们是通过使用石油产品制成的推进剂的气雾喷雾器传递的，比如丙烷和丁烷。许多专家认为问题出在气雾剂中使用的推进剂，而不是产品本身。这是一个奇怪的转折，因为该行业在发现一种较旧的技术正在破坏臭氧层后才开始转向石油推进剂。

Valisure迄今只测试了可能与致癌物相关联的极小比例的化妆品和美容产品。无法预测问题有多严重 —— 使用气雾剂制成的个人护理产品市场价值约为30亿美元。

尽管与FDA和巨头公司进行了斗争，Light似乎决心继续深入挖掘。

“我总是喜欢做一些令人兴奋、有影响力的事情，以某种方式产生影响，”Light说。“这是非常有影响力的科学。你可以整天争论我的方法，但它们仍然是正确的。”