陈根：NanoProCas9 系统，可克服基因编辑脱靶难题_风闻

文|陈根

CRISPR（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats）是原核生物基因组内的一段重复序列，是生命进化历史上细菌和病毒进行斗争产生的免疫武器。

简单来说，病毒能把自己的基因整合到细菌中，并利用细菌的细胞工具为自己的基因复制服务。细菌为了将病毒的外来入侵基因清除，进化出CRISPR-Cas9系统**。利用这个系统，细菌可以不动声色地把病毒基因从自己的基因组上切除。**

许多细菌免疫复合物都相对复杂，其中科学家掌握了对一种蛋白Cas9的操作技术，并先后对多种目标细胞DNA进行切除。这种技术被称为CRISPR/Cas9基因编辑系统，具有精准、灵活、强大的特点。

虽然该系统具有很多优点，当给患者进行全身给药后，**由于CRISPR/Cas9 会将非特异性分布至全身的脏器，因此存在非靶组织/器官的脱靶编辑问题。**这意味着其可能产生一些“误伤目标”，安全风险有待提高。

近日，我国科学家开发出一种名为 NanoProCas9 的基因编辑前药递送系统。该系统结合了前药概念和靶向递送概念，具备炎症靶向和激活编辑的双重功能，能够使基因编辑的组织脱靶难题得以克服，并可精准治疗结肠炎。

在大量的研究下，该团队发现小分子甲氧苄啶（trimethoprim）可实现对具有二氢叶酸还原酶结构域的 Cas9 变体蛋白基因编辑活性的有效控制，更****重要的是，该小分子具有较高的化学可修饰性。

在此基础上，科学家们制备成了基因编辑前药系统 NanoProCas9。当经静脉注射 NanoProCas9 之后，受到炎症环境高表达的趋化因子诱导，NanoProCas9 会富集到炎症组织中。

这时活性氧会进一步激活惰性小分子，并转化成活性分子，来稳定基因编辑蛋白并使其在肠炎组织细胞中的 PHD2 位点进行基因编辑，即实现基因编辑功能的“开启”。但在健康组织中，活性氧浓度远低于病灶炎症组织，其就能实现基因编辑功能的“关闭”。

未来，该系统有望在基因编辑以及精准治疗结肠炎中大展身手。目前，相关成果《基因组编辑前药：靶向递送和条件性稳定 CRISPR-Cas9 用以精准治疗炎症性疾病》发表在Science Advances上。