陈根：肿瘤和免疫，不仅逃离而且耐药_风闻

文/陈根

众所周知，肿瘤细胞对于人体来说，具有免疫逃离的能力。简单来说，就是人体内的免疫T细胞本可以监测并清除肿瘤细胞的，但肿瘤细胞却可以通过伪装自己而逃避免疫系统的监测。

其中，可以帮助肿瘤细胞逃离免疫系统监测的蛋白，就叫做免疫检查点，而通过抑制这些靶点从而重新启动激活免疫功能的药物就是被****熟知的免疫检查点抑制剂。尽管免疫检查点抑制剂在肿瘤临床治疗的应用起到了重要作用，但其并不是完善且万能的。事实上，很多对免疫检查点抑制剂有反应的肿瘤在治疗后期会出现耐药现象。这种耐药现象也阻碍着肿瘤临床的治疗。

出现这种现象的原因之一**，就是肿瘤微环境中存在大量免疫抑制性细胞**，比如，髓源性免疫抑制细胞（MDSC）、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和调节性T细胞（Treg）等——这些免疫抑制性细胞会显著抑制细胞毒性淋巴细胞（CTL）的浸润和功能，导致肿瘤继续生长。

但更令临床医学人员感到困难的是，目前为止，医学上并不清楚免疫抑制性细胞具体是如何导致免疫检查点抑制剂获得性耐药的，也没有去除这群细胞的特异性干预手段和药物。针对这个问题，美国北卡罗来纳州维克森林浸信会健康综合癌症中心的鲁勇团队展开了研究，并于近日在《自然》子刊发表了其研究成果。

具体来看，研究人员通过数据库筛选出在免疫抑制性细胞上特异表达的基因Nt5e（编码CD73蛋白）——CD73蛋白是由NT5E基因（位于6q14-21）编码的523个氨基酸组成的多功能跨膜糖蛋白，CD73广泛表达于各类免疫细胞，而CD73对于免疫的广泛抑制，尤其肿瘤微环境条件下，则会由于****缺氧引起CD39，CD73表达上调，分解ATP，AMP最终产生大量腺苷，抑制免疫。

基于此，研究人员设计了IR-700染料偶联的光敏抗CD73抗体，通过一种现有的近红外（NIR）光耗竭靶细胞的方法，设计了一种IR-700染料偶联的抗CD73单克隆抗体（αCD73-Dye偶联物）。实验结果表明，αCD73-Dye偶联物能够与CD73+细胞特异性结合，并在NIR（690nm）暴露下高选择性地诱导CD73+细胞坏死性死亡，而不会损坏相邻细胞。

研究团队将α-CD73-Dye+NIR和抗PD1抗体联用（Combo）治疗荷瘤小鼠，发现Combo治疗后，所有原发肿瘤都被消除，没有出现复发现象；而且也明显改善了肺转移情况，显著延长小鼠生存期。

也就是说，研究人员通过IR-700染料偶联的光敏抗CD73抗体，成功实现了靶向杀伤表达CD73分子的肿瘤浸润免疫抑制性细胞，从而显著改善免疫检查点抑制剂治疗耐药现象。这也是医学上首次实现了全面消除肿瘤中浸润的免疫抑制性细胞，这对于免疫治疗未来的改善无疑具有巨大的转化意义。