世卫组织正式建议HPV“一针制”，市场紧缺因此能缓解吗？

（文/韩宜珈 编辑/马媛媛）世界卫生组织（WHO）12月20日在官网发布了新的HPV疫苗立场文件，更新了HPV疫苗接种次序方案推荐，指出接种一针HPV疫苗与接种二针效果相当。

如今，世卫组织关于HPV疫苗接种建议是：9至14岁女孩接种一针或二针HPV疫苗，15岁至20岁的女生接种一针或二针HPV疫苗，21岁以上女性接种二针HPV疫苗期间间隔6个月。

世卫组织助理总干事Nothemba（Nono）Simelela表示，单剂次接种的成本更低、占用资源更少，且更容易管理。也让针对不同年龄段的补种运动更容易开展，减少了需要跟踪管理多次接种带来的挑战。

一针制改革的可行性

实际上，世卫组织的一针制改革，从多年前就在全球开始了实验。

众所周知，现在市面上的HPV疫苗主要分为二价、四价以及九价疫苗，分别指代能否预防的病毒数量，其中九价疫苗最多可以覆盖6、11、16、18、31、33、45、52、58型感染。而在这些其中，HPV 16/18这两个HPV亚型至少涉及70%宫颈癌的发生。

因此，在2009年9月，为了比较2剂和3剂四价HPV疫苗的保护效力，世界卫生组织下属国际癌症研究机构（IARC）在印度启动了试验，试验原计划募集两万名10-18岁未婚女性，虽然中途经历了叫停，但此后的2013到2019年期间，该试验研究人员又分别募集了两批年龄、居住地与上述研究对象匹配，但没有打过HPV疫苗的已婚女性作为对照。

目前，该试验已获得10年疗效和免疫原性数据。这些临床数据，是世界卫生组织提出修改HPV疫苗免疫程序的重要证据之一。

第10年数据表明，3种HPV疫苗接种计划（单剂、两剂（0个月和6个月）、三剂），都提供相似的超过90%的抗HPV-16/18有效率，且疫苗接种后保护效力至少延续10年。

此外，世界卫生组织还对在肯尼亚、坦桑尼亚、哥斯达黎加分别开展的3项试验证据进行了审查。

根据以上的一系列实验结果，世界卫生组织认为上述试验证据能够表明，仅接种一针HPV疫苗，女性体内也可检测到HPV-16/18抗体，与多剂接种相比，对HPV-16/18感染的保护效率相似。

从中我们不难看出，世卫组织所提倡的“一针制”，还存在着有待商榷的部分。

首先就是实验观察期较短，数据的样本还不够丰富。在全球巨大的妇女基数下，世卫组织的几项实验组都只有千人左右的体量。

对此，默沙东总部媒体发言人就曾质疑称，单剂次方案或其他目前未获监管许可的方案还有巨大的数据缺口。

其次，HPV的感染路径主要分为初始感染、持续感染和宫颈上皮内瘤变三个阶段。目前已上市的HPV疫苗上市前临床研究，均使用高级别宫颈上皮内瘤变（CIN）作为主要临床终点。

而世卫组织的此次倡议以及实验结果是以“HPV持续感染”为最终目的，并非主流认可的宫颈癌或癌前病变。

国信证券医药团队在研报中指出，本次世卫免疫战略专家组审议的研究结果标准提前，可能导致最终有效率的估计准确度下降，同时单剂接种峰值及长期抗体滴度均低于2/3剂次免疫程序，对宫颈癌长期保护效力，仍需更多数据及更长时间维度的持续跟踪。

普及率过低亟待解决

正如前文所说，世卫组织的此次建议，似乎看起来“简单粗暴”，然而全球女性过低的HPV疫苗接种率，才是推动世卫组织这一切倡议的根本原因。

有业内人士向观察者网表示，推广一针制，主要目的还是为了全球接种HPV疫苗的目标，提高HPV疫苗的普及率。

事实上，特别是新冠大流行以来，HPV疫苗接种进展缓慢。据世界卫生组织数据，世界各国的HPV疫苗接种率远低于前述的90%的目标。在2020年，全球完成2剂HPV疫苗人群的覆盖率只占13%。

因此，我们可以看到，世界卫生组织近年来频繁提议，要将该标准提前。2014年，其建议将宫颈或肛门内大于等于6个月的HPV持续感染，作为临床试验的替代终点指标，来评估疫苗有效性。2016年，其建议将有效性评价标准更改为持续感染。

目前，欧盟和日本等国家/地区已接受HPV持续感染作为评价终点的研究结果。

世卫组织助理总干事Nothemba(Nono)Simelela表示，HPV疫苗单剂量建议有可能使我们更快地实现到2030年让90%的15岁女孩接种疫苗的目标。

Nothemba(Nono)Simelela还提及，单剂量疫苗的选择成本较低、资源密集度较低且更易于管理。它有助于减少用于追踪女孩的第二剂疫苗的人力财力，并允许将财政和人力资源重新分配给其他卫生优先事项。

由此可见，“一针制”不仅缩短了接种时间跨度，更能够有效的减少财政负担，成为了世卫组织推行的首选。

国内供需及覆盖率仍面临挑战

虽然世卫组织致力于将实验标准提前，但由于国内对于HPV疫苗的标准更加严格，一针制或许难以在国内很快推行。

太平洋证券在研报中表示，世界卫生组织曾建议以持续感染数据来替代CIN2作为临床终点。建议的目的在于，可以减少HPV疫苗临床试验的时间。但是我国药监出于对于安全性和保护力考虑，坚持以CIN2为临床终点，从而可以切实保证疫苗的保护效果。从这个角度而言，单针法被接纳的可能性低。

目前，国内一共有五款HPV疫苗产品，三款进口、两款国产，覆盖2价、4价、9价疫苗。进口产品分别为默沙东4价HPV疫苗佳达修4、葛兰素史克(GSK)公司2价HPV疫苗、默沙东9价HPV疫苗佳达修。

国产产品则有两款，首个2价HPV疫苗来自万泰生物，获批时间为2019年12月底，并于2020年5月在正式上市销售。今年3月24日，国家药监局官网显示，沃森生物子公司上海泽润的2价人乳头瘤病毒(HPV)疫苗正式获批，成为国产第二款2价HPV疫苗。

业内人士向观察者网表示，如今HPV疫苗的紧缺，主要来自于供应端与需求端的不平衡。“供给端强调多针接种，加工供应周期就会变长”，“需求端又想要尽可能多打多存”，最终便拉长了周期，“僧多粥少”，加剧了供需的不平衡。

据默沙东提供的研究数据显示，中国9-45岁女性总人群约3.2亿人，其中9-19岁女性人群7500余万人，HPV疫苗接种需求基数大。而2018－2020年中国9－45岁适龄女性累计接种2159.74万剂次HPV疫苗，累计估算接种率为2.24%。

HPV疫苗的火热，也加速了国内公司的布局。其中，上海博唯拥有首个进入三期临床的国产9价HPV疫苗，康乐卫士的3价HPV疫苗和9价HPV的三期临床皆于2021年完成入组，瑞科生物的9价HPV疫苗也处于三期临床阶段。此外，沃森生物2021年报显示，其9价HPV疫苗正在开展三期临床研究的各项前期准备工作。

随着英国欧盟等地区对一针制的认可，HPV疫苗的接种标准或许会进一步变化。但不能忽略的是，世卫组织此次提议也有一个很重要的先决条件，它只适用于参与研究中的HPV疫苗产品。这也意味着，并非所有品牌、所有类型的HPV疫苗都可以用于单针接种。

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