阿尔茨海默病研究人员探索新的治疗途径 - 华尔街日报

生物技术公司Biogen公司的药物Aduhelm的商业失败正在引起人们对阿尔茨海默病研究状况的关注。

美国有超过六百万人患有这种进行性痴呆症，根据阿尔茨海默病协会，这是一个倡导团体。

Aduhelm被誉为一个潜在的巨头，它通过清除大脑中一种称为淀粉样蛋白的粘性蛋白质来瞄准疾病的根本原因。阿尔茨海默病患者大脑中异常积累的淀粉样蛋白被称为斑块，另一种蛋白质纠缠体称为tau，这是患有阿尔茨海默病的人脑的特征性特征。

“如果你切开大脑，没有淀粉样斑块，那么阿尔茨海默病就不是疾病的原因，”内华达大学拉斯维加斯分校变革性神经科学 Chambers-Grundy 中心主任 Jeffrey Cummings说。

但是针对阿尔茨海默病患者的靶向淀粉样蛋白的益处的研究结果却是参差不齐的。神经学家表示，关于淀粉样蛋白在疾病发展中扮演的角色，问题比答案更多。

“阿尔茨海默病是一种复杂的疾病。单一机制不太可能导致它，”阿尔茨海默病协会首席科学官 Maria Carrillo说。

哥伦比亚大学阿尔茨海默病研究中心的研究助理们正在检查淀粉样斑块染色图像。阿尔茨海默病研究人员正在探究的其他潜在原因和风险途径包括异常的tau代谢以及tau堆积可能会像感染一样在细胞间传播的可能性。还有理论认为阿尔茨海默病可能是糖尿病的一种形式或是病毒感染的结果。暴露于有毒物质、头部创伤以及饮食和运动等生活方式因素也被确定为可能的风险因素。疾病控制与预防中心周五表示，进行更多有氧运动和控制高血压可以减少阿尔茨海默病的一些风险因素的影响。

提出于1990年代的淀粉样假说认为淀粉样斑块的形成会导致一系列负面效应，包括tau的积累、炎症、细胞死亡和突触的丧失，突触是神经元之间通信的连接点。

“这个假说非常具有说服力，促使制药行业采取行动，”哥伦比亚大学阿尔茨海默病研究中心主任斯科特·斯莫尔说。

但新数据对这一假说提出了质疑。一项涉及针对淀粉样斑块的药物的14项临床试验的2020年荟萃分析发现，这些药物在清除至少一些斑块方面通常是有效的，但这些药物在阿尔茨海默病患者的认知上大多没有或只有轻微的影响。

分析中包括了两项涉及Aduhelm的临床试验。一项显示患者没有认知益处，而另一项表明有一些益处。在一家独立的数据监测委员会得出该药物没有帮助患者的结论后，生物新药公司停止了试验。

淀粉样蛋白被健康和患病的大脑神经元分泌。研究人员表示，蛋白质的过度积累或无法充分清除可能会导致问题。但在健康人的大脑中也发现了淀粉样斑块。一些研究表明，神经元内存在少量淀粉可能对大脑健康是必要的，Small博士说。

可以看到一块人类小脑的切片被清洗并装在幻灯片上供研究。哥伦比亚大学神经科学助理教授Sabrina Simoes博士解释如何使用一种新工具来检测阿尔茨海默病研究中的生物标志物。对于患有罕见遗传性阿尔茨海默病的患者，研究已将某些基因突变与淀粉样斑块形成联系起来。然而，对于大多数阿尔茨海默病患者来说，目前尚不清楚是什么可能触发淀粉的积累。

Small博士和其他人认为线索可能在神经元内找到，即所谓的囊泡回收途径系统。Small博士将神经元比作纽约地铁系统，囊泡是细胞内的一种专门结构，是一个重要的交汇点。

他说：“蛋白质在里面流动，线路在大中央车站汇聚。”“如果那里有缺陷，就会出现交通堵塞。”

Small博士表示，在许多阿尔茨海默病患者的大脑中发现了扩大的囊泡。这些堵塞似乎会促进淀粉的积累以及突触的丧失。导致堵塞的原因可能包括罕见的基因突变以及糖尿病和肥胖，Small博士说。头部受伤和肠道微生物组——居住在胃肠道的微生物——也可能起作用。Small博士参与了Retromer Therapeutics Corp.关于瞄准囊泡回收途径一部分的药物研究。

另一种理论是，涉及一种称为微胶质细胞的细胞的免疫功能失调可能会导致阿尔茨海默病。微胶质细胞占大脑中约10%的细胞。它们清除碎片、病原体和包括淀粉样斑块在内的有毒蛋白质。当微胶质细胞功能失调时，可能是因为基因突变或其他与年龄相关的因素，它们清除斑块的能力会减弱，麻省理工学院和哈佛大学Broad研究所的神经科学家贝丝·史蒂文斯说。微胶质细胞也是神经炎症的关键参与者，这可能导致突触丧失和细胞死亡。史蒂文斯博士说，它们还可能在清除突触方面发挥直接作用，这可能导致突触功能障碍和丧失。

研究显示，淀粉样物质的积累也可能影响微胶质细胞功能。史蒂文斯博士说：“淀粉样物质可能会导致这些细胞行为不端。”她表示，未来治疗阿尔茨海默病的疗法可能涉及增强微胶质细胞的保护特性并减少其有害影响。

目前有超过140种药物正在研发中，作为潜在的阿尔茨海默病治疗药物，其中包括针对tau蛋白和微胶质细胞功能的药物，根据一项调查，该调查涉及美国注册的临床试验。另外三种针对淀粉样蛋白的单克隆抗体，与Aduhelm属于同一类别，正在研发中。其中一种名为lecanemab的药物本月由联合开发商生物源和日本的爱智制药公司提交给美国食品和药物管理局，以获得潜在批准。

四月份，美国医疗保险与医疗补助中心表示，它将限制对Aduhelm的覆盖范围，仅限于临床试验中的患者，并表示将限制所有针对淀粉样蛋白的单克隆抗体的覆盖范围。这家公共保险机构表示，如果提供更好的数据，它可能会重新考虑这一决定。

哥伦比亚大学阿尔茨海默病研究中心的一名研究助理在Small博士办公室的实验会议上观看幻灯片。一些神经学家表示，针对淀粉样蛋白的单克隆抗体治疗存在脑部肿胀等风险，这些风险超过了潜在的治疗益处。其他人表示，这些药物可能会产生一些积极效果，特别是在疾病早期阶段使用。研究人员正在尝试识别血液和脑脊液中可能用于早期检测阿尔茨海默病的潜在生物标志物。他们表示，这可能会改变阿尔茨海默病的治疗方式。

一些神经学家表示，即使有微小的积极效果，也可能有益于一些患者，因为其他选择有限。根据全球阿尔茨海默病平台基金会的说法，预计未来至少五年内不会有其他疗法上市，该基金会资助阿尔茨海默病研究。

“如果你是一个患有轻度认知障碍的患者，你唯一的希望就是这四种药物之一，”基金会主席约翰·德怀尔说。

更正与补充玛丽亚·卡里略是阿尔茨海默病协会的首席科学官。本文的早期版本将她的姓氏拼错为Carillo。（于5月23日更正）

2022年5月23日的印刷版上出现了“阿尔茨海默病研究人员探索新治疗方法”。