泰诺心癌风险数据被制造商葛兰素史克保密了40年 - 彭博报道

插图：Ibrahim Rayintakath for Bloomberg Businessweek

这家小型英国公司有时被称为格拉克索大学，因为它进行重要的制药研究，但很少能开发出盈利药物。然后，格拉克索实验室的科学家们创造了一种他们称之为雷尼替丁的分子，并于1978年获得了美国专利。这种分子是新的，但并非新颖。科学家们有时会寻找一种方法来模仿一种已经成功的药物，就像这种可以治愈溃疡并可用于治疗胃灼热的药物一样。他们迅速开发了雷尼替丁，并且美国食品药品监督管理局也迅速审查了它。格拉克索给它取名为赞特克。

格拉克索将其推广为比启示它的药物——泰力美更好、更安全，并不久之后，赞特克超越了泰力美，成为世界上最畅销的处方药。多年来，格拉克索几乎依赖赞特克实现了近一半的销售额和几乎相同的利润。该公司获得了伊丽莎白女王颁发的奖项；首席执行官被封为爵士。赞特克创造了声誉和财富。它为现代格拉克索提供了资金，经过合并、收购和分拆后，最终成为了 GSK Plc，一家现在价值约730亿美元的公司。其最受欢迎的药物包括抗抑郁药帕罗西汀和威尔布特林，以及带状疱疹疫苗希格瑞克斯。

但赞特克除外。2019年，发现这种药物受到可能致癌物质的污染。这不是偶然或是少数批次的错误。毒素是由雷尼替丁本身产生的。赞特克的生产商和全球各地的卫生监管机构召回了这种药物，到2020年春季，美国食品药品监督管理局强制将其从市场上撤下。没有公司能够生产它；没有人应该摄入它。这种致癌物质被称为NDMA，曾被添加到火箭燃料中，现在仅用于诱发实验室老鼠的癌症。美国食品药品监督管理局表示，摄入微量不会有害。但检测结果显示雷尼替丁中NDMA的含量过高，并且随着时间的推移还会产生更多。没有一种版本看起来是安全的。

超过70,000人服用赞他安和其仿制药的人正在起诉葛兰素史克公司。摄影师：Drew Angerer/Getty Images从雷尼替丁问世到终结，葛兰素史克公司的科学家和独立研究人员一直在警告其潜在危险。数以百计的文件、成千上万页的资料揭示了这四十年的历程，其中许多从未公开。 彭博商业周刊审查了法庭文件，其中许多仍然保密，以及通过信息自由法案请求获得的研究、FDA记录和新药申请。它们显示FDA在批准雷尼替丁时考虑了癌症风险。但葛兰素史克没有分享一项关键研究。多年来，该公司还支持了旨在减轻担忧的有缺陷的研究，并选择不定期运输和储存药物，这可能缓解了问题。葛兰素史克销售了一种可能会伤害人的药物，试图贬低这一证据，并从未给任何人最小的警告。

超过70,000人服用赞他安或其仿制药的人正在美国州法院起诉该公司出售一种可能被污染和危险的药物。这些诉讼中的第一起预计将于2月底在加利福尼亚州阿拉米达县的加利福尼亚高级法院开始，但可能会推迟到夏季以适应法官的时间安排。其他在后来几年销售赞他安的公司，包括辉瑞公司和赛诺菲，也被诉讼涉及。

不到一毫克的NDMA就能使小鼠细胞发生突变。两克NDMA可以在几天内杀死一个人

去年12月，GSK在联邦法院的另一组案件中赢得了有利的裁决。美国佛罗里达州南区地方法院法官罗宾·罗森伯格（Robin Rosenberg） 驳回了成千上万起联邦诉讼，这些案件曾在她的法庭上合并进行预审程序。她宣布，“科学界没有普遍接受关于雷尼替丁和癌症之间存在可观察的、统计学上显著的关联。” GSK认为罗森伯格的看法是对这些主张的最终结论。该公司发言人凯瑟琳·奎因（Kathleen Quinn）在一份声明中表示：“法院的观点与GSK和其他共同被告在整个诉讼过程中一直持有的立场一致。”“经过三年多的广泛研究，包括对13项关于雷尼替丁使用人类数据的同行评议流行病学研究，科学共识是，没有一致或可靠的证据表明Zantac（雷尼替丁）增加任何类型癌症的风险。”代表提起诉讼的律师们计划上诉。

GSK仍然必须应对等待在州法院的数万起案件，那里的法官不受联邦法院裁决的约束。该公司在一份声明中表示，“将继续积极捍卫自己，包括反击此诉讼中的所有主张。” GSK拒绝进一步置评。

每个公共卫生机构，从环境保护局到FDA再到世界卫生组织，都表示NDMA可能会导致人类患癌症。但要证明某个特定人的癌细胞是由某家公司的药物突变引起的是复杂的。Glaxo的决定表明它从未想过考虑这种可能性。线索是存在的。文件显示Glaxo更倾向于不去发现它们。

原告律师： 在Zantac上市近50年的任何时候，Glaxo是否导致任何人检测其向美国消费者销售的产品Zantac中可能的人类致癌物NDMA的存在？

Glaxo高级医疗顾问： 据我所知没有。

—证词，2021年6月

NDMA，即N-亚硝基二甲胺，是一种可溶于水的黄色液体。它没有气味，也没有太多的味道。它首次被与癌症联系起来是在1956年，对肝脏最具毒性。它是一类被称为亚硝胺的化学物质之一，到了1970年代被认为是迄今发现的最强致癌物质。它在被测试的每个动物物种中都会引发癌症。少于一毫克的NDMA单剂量就能突变小鼠细胞并刺激肿瘤生长，2克就能在几天内杀死一个人。

William Lijinsky在1969年担任美国政府的癌症研究员时确定了亚硝胺可以在胃中形成。亚硝酸盐是一种常见的化学物质，存在于腌制和烤肉、啤酒、咖啡和蔬菜中，它可以与另一类化学物质——胺类化合物结合，这些化合物存在于许多药物中。胃酸创造了理想的反应环境。一次产生的亚硝胺量可能微不足道，但随着时间的推移可能会变得危险。Lijinsky发表了关于亚硝胺的研究。他在国会作证。他认为最简单的减少问题的方法是限制食品制造商可以添加的亚硝酸钠以保鲜和调味肉类的量。火腿、培根、熏牛肉、腌牛肉、香肠：原来是常见引起胃灼热和反流的食物。

他还评估了不同的胺类化合物，总共有几百种，看看它们中哪些在模拟胃酸条件下能够形成亚硝胺。它们全都能。当时还不存在雷尼替丁，但它也包含胺基结构。利金斯基的研究在1979年导致一种常用作镇静剂的抗组胺药物被从市场上下架，因为它有潜在致癌风险。

罗莎莉·利金斯基是一位遗传毒理学家，最近从FDA退休，她与丈夫一起研究了亚硝胺。她说：“他认为它们是最重要的致癌物质。” 但他失去了联邦资助用于他的研究，她说，这在很大程度上是因为来自食品和制药行业的压力。他在2004年因中风去世，认为自己的工作没有用处。

我认为监管机构在亚硝酸盐和亚硝胺问题上的行动不够积极。如果他们愿意寻找，已经有大量信息可供获取。当然，制造公司对任何变化都存在巨大的反对。

—威廉·利金斯基，1977年国会证词

1980年11月，一家知名英国投资公司的著名制药分析师向投资者发布了一份名为“葛兰素史克，雷尼替丁——令人担忧”的报告。葛兰素史克正准备向FDA申请在美国销售雷尼替丁。分析师写道，美国的学术研究表明，在胃部的某些特定条件下，雷尼替丁可能会形成一种潜在危险的化合物。这些条件就是利金斯基和其他人描述的化学反应；产物是一种可能导致癌症的化学物质。令人担忧的是：对销售的可能影响。分析师警告说，在关于雷尼替丁与癌症之间联系的争论解决之前，美国的全科医生可能会不愿开处方给患者服用这种药物。

分析师报告发布后，葛兰素史克的公共关系负责人杰夫·波特警告不要过度反应。他给首席执行官保罗·吉罗拉米（当时还不是保罗爵士）、董事会主席奥斯汀·拜德（已经是奥斯汀爵士）和其他董事会成员写了备忘录。波特在备忘录中承诺：“我们将密切关注形势，以便在情况恶化时提出迅速的防御行动。”后来，在一份证词中，当时担任葛兰素史克临床研究副主任的高管会说，董事会从未要求他测试雷尼替丁是否会形成亚硝胺化合物。

葛兰素史克对泽泰可潜在癌症风险的了解

在1981年夏天的英国一项试验中，11名健康男性每天早晚各服用150毫克雷尼替丁，连续四周。葛兰素科学家想要看看长期使用雷尼替丁是否会影响胃部细菌，特别是可能产生更多亚硝酸盐的细菌，从而可能形成亚硝胺。他们发现确实会。他们得出的结论是这一点的重要性并不清楚。后来由FDA审查的一份总结中，葛兰素科学家写道，是的，高水平的亚硝酸盐可以形成亚硝胺，几乎所有亚硝胺都是致癌物质。但迄今为止进行的动物研究并未表明雷尼替丁是致癌的，因此无法估计人类的风险水平。此外，患者不应长期服用这种药物。“雷尼替丁仅推荐短期使用，”科学家得出结论，“因此，如果有的话，致癌风险应该被最小化。”

许多人最终会服用泽地高达数月，有时甚至数年，甚至几十年。

1981年10月，葛兰素史克宣布计划在北卡罗来纳州建立一家工厂，生产泽地高。这种药物已经在英国和意大利销售。研究人员正在研究它。热那亚大学的Silvio De Flora在英国医学杂志《柳叶刀》上发表了他的研究结果，显示当雷尼替丁与亚硝酸盐混合时，结果是“有毒和诱变作用”。De Flora并没有试图找出毒性的原因；他后来建议任何被开处方泽地高的人限制他们对亚硝酸盐的摄入，并在饭前或饭后服用这种药物。全球范围内，预防胃灼热的泽地高服用说明会建议在餐后不久使用。

葛兰素史克的高管立即与De Flora取得联系。“他们试图说服我们雷尼替丁的安全性，”他在电子邮件中说。“制药公司不喜欢这种研究。”

五名葛兰素史克科学家两周后在《柳叶刀》上发表了一封信，他们说，为了让De Flora的发现有所依据。他们指出De Flora使用的亚硝酸盐浓度在人类胃中永远不会找到。这成为了葛兰素史克的标准论点。De Flora说，研究人员通常在实验室实验中使用高剂量的试验化合物，“因为他们评估给定效果的时间短，而不像更常见的情况是长时间暴露于低剂量。”

1982年3月，葛兰素史克得知另一项研究揭示了雷尼替丁的潜在危险。这份仅有几页长的报告是由其竞争对手史密斯克莱恩和法国制药公司（生产泰力美）发送给该公司的。那里的研究人员还将雷尼替丁与不同浓度的亚硝酸盐结合，并观察到了毒素的形成。他们以葛兰素史克的名义命名：NDMA。

在葛兰素史克公司持怀疑态度是很自然的。一家公司测试了一种竞争产品并发现了一个缺陷。葛兰素史克要求其中一位科学家进行自己的测试：理查德·坦纳，他在生化药理学部门工作。他得到了相同的结果。他在一些样本中发现了高达232,000纳克的NDMA。后来，当美国食品药品监督管理局认为任何药物中含有微量的NDMA是可以接受的时，这个数量是96纳克。坦纳在使用较低的亚硝酸盐水平时没有发现NDMA，而公司现在表示这更接近于实际人类胃部的条件。但是根据1982年的法庭文件显示，葛兰素史克公司保密了这项研究。美国临床研究副主任从未被告知坦纳的报告。胃肠研究的高级医学顾问也不知情。美国食品药品监督管理局也不知情。

葛兰素史克公司将坦纳报告保密了将近四十年。来源：GSK，Zantac（雷尼替丁）产品责任诉讼葛兰素史克公司还知道雷尼替丁存在另一个潜在严重问题。它不总是稳定的。这种药物对热和湿度敏感，当暴露在过多的热或湿度下时会分解。这正是美国食品药品监督管理局后来关注的内容：在某些条件下，不一定是极端条件，有时是正常室温下，雷尼替丁开始分解。这为药物本身形成NDMA创造了条件。

1982年公司的一次交流集中在防止注射用雷尼替丁分解上。葛兰素刚刚提交了销售雷尼替丁片剂的申请，并很快将寻求注射剂的批准。制药开发部主管约翰·帕德菲尔德坚持认为这种版本的雷尼替丁必须保持在4摄氏度（39华氏度）以下，从英国运往美国，运输到美国各地并存放在区域仓库。他在3月写道，不这样做将是“非常危险的事情。” 几个月后，在7月的备忘录中，公司高管写道：“注射剂的冷藏对葛兰素的营销是不可接受的。” 帕德菲尔德坚持认为。“这种产品对温度非常敏感，”他回信道。“我们已经讨论过，保护产品是至关重要的。”

在北卡罗来纳州，事情发展迅速。美国对雷尼替丁的第一批人体试验是在格拉克索公司于1982年3月提交新药申请之前仅仅两年前开始的。但是当时的临床研究副主任弗雷德·埃舍尔曼说，公司规模小，员工年轻，他们从不妥协安全，也不必处理大量的官僚主义。“每个人都认为这是一种很棒的药物，”他说。“我们越快将其推向市场，患者就能越快使用。我们都致力于做好事情。”埃舍尔曼是许多人中应该看到坦纳研究报告但没有看到的人之一。他现在不想对此发表评论，但他说：“如果这种药物本身有毒，我们早就会发现了。”

原告律师：在这个行业中，这种速度是完全闻所未闻的。

弗雷德·埃舍尔曼：是的，先生。

律师：那么，可以说雷尼替丁的临床开发是以非常快速且需要大量工作的狂热步伐进行的吗？

埃舍尔曼：可以这么说。

—证词，2021年5月

插图：伊布拉欣·雷因塔卡斯为彭博商业周刊1982年5月，埃舍尔曼和一群格拉克索的科学家在国家医学图书馆的一个房间里向一组独立研究人员和一群FDA官员介绍了赞特克的案例。该小组将推荐FDA是否应该批准该药在美国销售。

大卫·杰克，曾帮助发现雷尼替丁的人，首先发言。他指出公司对雷尼替丁进行了广泛的毒理学研究，并未发现任何问题。但在那天早上，他说，“我们只想专注于引起一些人担忧的部分，即这类药物可能导致癌症的可能性。” 他和其他葛兰素史克的科学家展示了三项研究，表明长期使用雷尼替丁（大约两年）并不会导致大鼠或小鼠患癌症。“雷尼替丁被证明是一种非常无毒的化合物，”杰克的一位同事说。“没有证据表明雷尼替丁在胃部或其他任何地方本身具有致癌性。”

葛兰素史克的科学家驳斥了雷尼替丁在任何正常人类条件下会形成亚硝胺的观点。他们没有提及公司的坦纳研究。理查德·克莱恩在FDA工作了40多年，包括与药物批准团队合作（尽管没有参与赞他可的审批），他说，如果机构了解坦纳研究，可能至少会“激发FDA提出更多问题，要求更多数据。这可能会引起FDA的怀疑。”

事实上，讨论已经超越了对癌症的任何担忧，转向了具体的用药剂量和赞他可将治疗的溃疡类型。关于药物需要如何运输和储存，以及标签上是否应该有任何警告，几乎没有讨论。讨论进行得很快。午餐休息前，外部专家投票建议FDA批准这种药物：每天150毫克，每次两次，最多治疗八周，用于治疗急性十二指肠溃疡，这是最常见的类型。最终标签将包括指示将药丸存放在家中不超过86华氏度的干燥地方。一年后，即1983年5月，FDA批准葛兰素出售赞他可。《纽约时报写道，这种药物已在31个国家销售，比泰格美更强大几倍，据说副作用更少，尽管这两种药物被认为非常安全，医生已经为更广泛范围的胃部问题开过这两种药物，而不仅仅是公司建议的范围。

Zantac的初次美国批准，是在1983年。来源：美国食品和药物管理局Zantac在美国的第一年销售额约为1.25亿美元，使其成为有史以来最成功的药物推出之一。“弗雷德·埃舍尔曼因Zantac而成为葛兰素史克的英雄，”北卡罗来纳州的药理学家乔·格雷登说，他是消费者健康组织人民药房的联合创始人。“葛兰素史克的负责人说，‘Zantac是拉动火车的引擎。’它是赚钱的机器，是巨头杀手。” 埃舍尔曼后来创办了自己的公司，为制药公司进行新药试验。几名葛兰素史克的高管加入了他。他在2011年以39亿美元出售了这家企业，并后来向北卡罗来纳大学教堂山分校的药学院捐赠了1亿美元。该学院已经以他的名字命名。

它是安全的。它有效。结束。

—弗雷德·埃舍尔曼的葛兰素史克办公室里纪念Zantac获得FDA批准的牌匾

葛兰素史克的营销活动是一次精彩的努力，旨在削弱当时全球最畅销处方药Tagamet。高管们知道Zantac每片含有的活性成分比Tagamet多，因此他们将其营销为更有效。他们知道患者会被开具Zantac两次，而不是四次。他们向医生强调Zantac更方便。他们知道一些患者在使用Tagamet时会出现副作用——不良药物相互作用和精神混乱。他们将Zantac营销为更安全。而葛兰素史克将Zantac的价格定得更高，比Tagamet高出15%到25%，作为其优于Tagamet的证据。史密斯、克莱因和法国公司则以自己的Tagamet宣传活动作为回应，称自己是溃疡专家。

葛兰素史克通过与瑞士药企罗氏合作，将其销售团队扩大了三倍。当时，罗氏公司拥有庞大的员工队伍，但没有大型药品。他们开始向胃肠科医生推广赞特，这是可以预料的，然后意外地开始为全科医生、骨科医生和药剂师举办“教育研讨会”。

赞特在美国推出三年后，美国食品药品监督管理局（FDA）指责葛兰素史克多次发布虚假宣传声明，最近一次是在寻求符合政府报销计划资格时。“我们显然在促使贵公司自愿纠正这些广告和促销做法方面取得了很少的成功，”FDA在1986年5月的一封四页信函中写道。信函以监管行动的威胁结束。葛兰素史克回应称，该机构误解了其行动。

那一年，泰力美成为首个销售额达十亿美元的药品。次年，赞特超过了泰力美。

1988年3月，葛兰素委托盖洛普进行了一项名为“美国各地的胃灼热”的民意调查。调查发现44%的成年人每月都会患胃灼热。当时赞特可以用于治疗胃灼热，但也有很多无需处方的抗酸药可供选择。葛兰素在电视和印刷媒体上推广了这项调查。广告指出，胃灼热和慢性反流的其他症状可能预示着溃疡等疾病，并建议就医。

北卡罗来纳州一位备受尊敬的胃肠科医生在1988年冬季进行了一项研究，显示赞特可以帮助减轻跑步者的胃灼热：一个新的潜在患者群体，患有新命名的问题，即跑步者反流。这项研究规模较小，从未经过同行评议，但该医生的声望以及葛兰素的公关机构确保了它受到关注。《纽约时报》后来报道称，该医生是葛兰素的有薪顾问。他表示，他认为葛兰素不会利用这项研究。

到了1989年，Zantac的价值达到了20亿美元。它占了Glaxo销售额的一半，以及处方溃疡药市场的53%。

1993年，FDA对Zantac的营销发出了威胁。该机构在一封警告信中表示，Glaxo进行了一系列传播有误导性信息的行为，声称Zantac在广告和促销中优于Tagamet。该机构要求Glaxo给美国医生写信，并在12家主要医学期刊上发布广告，以纠正任何此类声明。一位FDA发言人告诉伦敦的*《星期日泰晤士报》*，“大多数公司在推广材料中不会犯错误，这是最糟糕的情况。” 两个月后，Glaxo发布了“纠正广告”活动。

Glaxo有许多理由与FDA合作。其中之一是他们正在研发低剂量的Zantac非处方药，用于治疗心灼热。FDA需要批准。高管们考虑为新药片做的其他改变之一是它们的颜色。在一些稳定性测试中，这些药片，原本是白色的，变成了黄色和棕色。Glaxo想要掩盖这一点。他们决定为新药片涂上一层粉红色的涂层，由氧化铁制成。变色通常是药片正在恶化的迹象。在某些情况下，恶化可能导致危险的杂质形成。Glaxo表示Zantac没有这种情况发生。正在研发非处方药版本的伊恩·温特伯恩在一份证词中说：“颜色被用于药片的涂层，以确保药片在整个货架寿命内外观一致。关于颜色变化与恶化相关的担忧是不存在的。”

当葛兰素史克完成申请 Zantac 的非处方药申请时，Winterborn 是众多收件人之一，收到了一封祝贺的电子邮件。“这标志着我认为在过去两年半中参与这个项目的每个人都做出了英勇的努力，”一位高管在1994年底写道。“我认为这是葛兰素史克有史以来最重要的成就之一。”

1996年春天，葛兰素史克庆祝推出了 Zantac 75mg 的非处方药片。它是粉色的，可以每天一次或两次服用。美国人每年已经花费大约十亿美元用于缓解胃灼热。葛兰素史克的营销人员已经准备好了。他们的口号是：“传奇延续。”

Zantac 的成分中没有任何东西使它成为一个价值十亿美元的药物。我们让它成为了那种产品。

—保罗·吉罗拉米，葛兰素史克董事会主席，在*《金融时报》*，1988年

1995年，葛兰素史克完成了对另一家英国药企威康公司的敌意收购。五年后，2000年，葛兰素史克威康收购了其长期竞争对手，当时被称为史密斯克莱因·比奇姆的公司。这是该行业历史上最大的合并，也创造了世界上最大的药企，葛兰素史克。

詹姆斯·戈茨的案件将成为州法院审理的第一个案件。摄影师：杰西卡·庞斯，摄于彭博商业周刊那时，詹姆斯·戈茨，一名居住在南加利福尼亚的航空工程师，已经服用 Zantac 多年：先是处方药，然后是非处方药。在FDA批准了仿制药版本后，他也服用了那些药物。约翰·拉塞尔，居住在洛杉矶附近，被诊断患有胃炎，并从当地加油站和药店购买了这种药物。

Zantac的变色问题仍然存在。2010年，GSK的基因毒性风险评估负责人安德鲁·西尔被要求调查为什么Zantac的注射剂变黄。西尔的调查测试了已知会导致这种黄色变色的杂质。实验室中使用的NDMA是黄色的，但他没有对其进行测试。这个问题在2015年再次出现，当时中国的一个生产基地报告称Zantac片剂出现了变色和降解问题。GSK给医生们发了一封信，声明公司尚未能确定任何特定的杂质，但无法确认这些棕色变色的片剂是否符合其安全标准。没有人寻找NDMA。在一次证词中，西尔将问题归咎于不当存储。

在这两起事件之间，还发生了另外两起与Zantac无关的事件，给GSK带来了不必要的审查。2012年，该公司同意认罪并支付30亿美元罚款，原因是将药物用于不当用途，无视安全数据并欺骗医疗补助计划。这些药物是继Zantac之后该公司最受欢迎的药物：帕罗西汀、威而鋁和糖尿病药物阿凡迪亚。美国司法部称其为美国历史上最大的医疗欺诈和制裁，并是药品公司有史以来支付的最大金额。两年后，中国对GSK处以5亿美元罚款，并驱逐了一名贿赂医生开处方的高管。该公司告诉BBC，他们已向中国政府和人民“发表了一份道歉声明”。

原告律师：已知在高温条件下，雷尼替丁会分解吗？

安迪·怀特黑德，第二代研发总监：这在80年代的开发过程中应该是已知的。

律师：那么什么时候已知雷尼替丁在受潮时会分解？

怀特黑德：这应该是最初的开发工作的一部分。

律师：所以雷尼替丁在高温和潮湿条件下会分解这一点几乎已经有40年的历史了？

怀特黑德：是的，因为这是作为开发的一部分而调查的水解途径。

—证词，2022年5月

Goetz在2017年被诊断患有膀胱癌时已经60岁了。这本身并不太不寻常；60岁是男性经常被诊断出患有这种特定癌症的年龄。吸烟者会患上膀胱癌，但Goetz自22岁以来就没有吸烟过。他的工作也没有让他接触到任何潜在有害化学物质。这让人困惑，但他没有理由认为自己患癌症是其他原因造成的。不幸，可怕，但是随机的。他的医生刮除了肿瘤，并用免疫疗法治疗了他。然后他们等待。癌症很可能会复发，而且一旦复发就会很具侵略性。医生不得不切除Goetz的膀胱和前列腺以及20英尺的肠道。手术后，他患上了肾结石和败血症。Goetz将是成千上万人中第一个参加对GSK的审判。因此，他的律师拒绝让他就本文发表评论。

GSK最终交出了自1982年以来一直被搁置的报告

2019年9月，FDA收到了一份19页的文件，其中提出了一些令人担忧的声明关于雷尼替丁。Valisure，一家独立于FDA运营的私人实验室表示，在Zantac和几种雷尼替丁的仿制药中发现了极高水平的NDMA。Valisure在一年前开始测试NDMA，当时FDA首次召回了被污染的血压药物缬沙坦的批次。这种情况似乎更糟。Valisure在测试的每个版本的雷尼替丁中发现了NDMA，并得出结论认为问题是分子本身固有的。

美国食品药品监督管理局发布了警报，但也质疑了Valisure使用的测试方法。该机构表示将按照自己的方案进行测试。一个月内，至少有二十多个国家从商店撤回了雷尼替丁或停止了其分发。当时已经将在美国销售Zantac的权利出售给了GSK，该公司自行停止了该药物的供应。法国公司Sanofi，于2017年从Boehringer Ingelheim GmbH手中获得了美国的权利，以及从1998年到2006年销售Zantac的辉瑞公司也采取了同样的行动。

科学家在Valisure测试了Zantac，该公司在2019年向FDA提出了担忧。摄影师：Gabby Jones/Bloomberg摄影师：Gabby Jones/Bloomberg“大家，我们迫切需要确定以下研究报告是否已提交给欧盟和美国，”GSK的一位高级执行官在去年11月写信给同事们。她谈论的是Tanner报告，答案是否定的，它并没有作为任何新药申请的一部分提交。最终，GSK交出了这份自1982年以来一直被搁置的报告。

美国食品药品监督管理局在2020年4月做出了罕见而激烈的决定：强迫雷尼替丁的制造商——任何版本、任何剂量——停止生产和销售这种药物。雷尼替丁完蛋了。“即使在正常存储条件下，雷尼替丁中的NDMA水平也会增加，”该机构表示。“在更高温度下存储的样本中，包括产品在分销和消费者处理过程中可能暴露的温度下，NDMA的增加明显。” People’s Pharmacy的Graedon称这是“我们所知道的第一个存储条件对药物质量产生深远影响的例子，而FDA已经承认了这一点。”

直到2021年10月，美国食品药品监督管理局才分享了一些关于该机构检测到的具体信息，而且这并不是在一篇发表的论文中，而是在一个名为FDA Grand Rounds的月度讲座系列中。该机构表示，一片冷薄荷味的雷尼替丁最初被检测出含有357纳克的NDMA，几乎是FDA规定的任何药物中限量的四倍，五个月后达到了931纳克。

美国食品药品监督管理局拒绝就其与葛兰素史克公司的任何互动发表评论，但在一份声明中表示，该机构致力于提供安全、有效和质量上乘的药物，根据当时的科学评估利弊，“当新的杂质被识别出来、新的制造工艺被采用或者当科学取得进展时，FDA致力于改善安全性、质量和有效性，并将继续调查对患者健康构成潜在风险的问题。” FDA决定将雷尼替丁从市场上撤出是基于NDMA在药物中的形成，而不是在胃中。该机构表示，一旦被摄入，雷尼替丁不会导致更多的NDMA形成。一些科学家持不同意见。

2020年12月，葛兰素史克公司发布了所谓的根本原因分析结果。这是一个无定论的结果：公司的科学家无法确定NDMA是如何在雷尼替丁中形成的，并指出在20世纪70年代，当这种药物首次开发时，没有人能够合理地预测NDMA会形成。

六个月后，美国食品药品监督管理局做出了另一个罕见且具有重大影响的决定。尽管在雷尼替丁中发现了NDMA，尽管雷尼替丁是一种可能的人类致癌物，但该机构表示没有“一致的信号”表明泽灵增加了患癌风险。这是在一份10页的研究中第8页上的说法，该研究检查了服用雷尼替丁的人尿液中的NDMA水平。该声明依赖于外部科学家的七篇论文。其中一篇显示了雷尼替丁与乳腺癌之间的联系，但该机构批评了其方法。第二篇提出了有关肝癌的担忧，尽管作者表示他们尚没有足够的数据来证实这种联系。看起来FDA的结论并不是明确的，但这份声明现在已成为葛兰素史克公司公关和可能也是法律辩护的一个常规部分。“无罪推定”是一些科学家称之的。自那时以来，已有三项研究发现了这种药物与癌症之间的联系，尤其是膀胱癌和肝癌。FDA表示坚持其声明，批评者称这也为允许一种危险化学物质潜伏在药物中几十年而免责。

“我只希望我对我们开发Zantac时进行的所有问题和研究有更好的记忆。当时有关亚硝胺的担忧，我知道当时进行了终身致癌性研究。”

—Ian Winterborn，在一次证词中朗读的电子邮件，2022年5月

过了一段时间，约翰·拉塞尔服用的非处方Zantac药丸已经无法缓解他的不适，2017年一位医生开了每天300毫克的剂量。一年半后，拉塞尔发现尿液中有血。一位医生在他的膀胱中发现了一个3厘米的肿瘤。像戈茨一样，拉塞尔被告知癌症很可能会复发，而事实也确实如此。他说：“这就像一株杂草。”拉塞尔的家庭医生感到困惑，拉塞尔说：“我从来没有抽烟——那是最高的风险因素——我从来没有接触化学品或塑料。我与癌症没有遗传关系。我几乎没听说过膀胱癌。”自2021年以来，拉塞尔进行的每次膀胱镜检查都显示出肿瘤；在过去的18个月里，他接受了四次手术。

当他得知Zantac被召回时，他想：“我吃了成千上万颗那种药丸。”拉塞尔曾参加大学橄榄球比赛；锻炼曾经是他的爱好。但现在，58岁的他因手术和担忧而虚弱。“我想要找到罪魁祸首，”他说。拉塞尔在去年12月读到了联邦法官的裁决。“我想要在法庭上说话，”他说。“我想让法官告诉我他们认为我的癌症是从哪里来的。”

詹姆斯·戈茨的肾功能正在衰竭，很快他将需要透析，但他能够工作，并期望在阿拉米达县的法庭上作证。当Zantac被召回时，他保留了已经购买的四瓶药。它们存放在他的一位律师布伦特·维斯纳的办公室的冰箱里，拉塞尔剩下的药片也在那里。维斯纳说，检测显示戈茨的一颗药丸中含有3000纳克的NDMA，拉塞尔的一颗含有两倍多。维斯纳说他邀请了GSK来测试这些药片，但公司并未这样做。

拜林格（Boehringer）、辉瑞（Pfizer）和赛诺菲（Sanofi）在12月份解决了Goetz的案件；解决金额保密。GSK也可能会解决。如果不解决，Wisner和他在该案中的合作伙伴Jennifer Moore将在同一法院进行审理，Wisner曾代表一对声称除草剂Roundup导致他们患癌症的夫妇赢得了20亿美元的判决。后来法官将判决降至8700万美元。

Moore还为Roundup诉讼中的客户赢得了巨额判决。她表示，在除草剂案中，关于它是否致癌并没有科学共识，而NDMA被承认是危险的。“在这里，每个科学组织、每个监管机构都表示NDMA对人类是致癌的，”她说。“而在这里，我们自己客户的药片显示存在癌原物质含量极高。”

Goetz审判具有特殊意义，因为它是在佛罗里达州联邦裁决后的第一个审判。当时公司和投资者都感到危险已经过去。“显然，我们对结果感到高兴，”GSK的首席执行官Emma Walmsley在2月1日的盈利电话会议上说。

根据GSK的说法，罗森伯格对13项流行病学研究进行了审查，未发现雷尼替丁与任何癌症之间的联系。但事实并非如此：她审查了11项研究，其中有四项发现了科学家认为值得进一步研究的关联。罗森伯格评估的许多研究都涉及总体癌症风险。Wisner表示，结合包含膀胱癌数据的流行病学研究的分析，包括罗森伯格考虑过的一些研究，显示“如果服用雷尼替丁，存在明显升高的风险。”

科学界普遍认为，这个问题尚未解决。不同的法官和陪审团可能会得出不同的结论。GSK可能会在加利福尼亚、特拉华州和其他州面临数年的诉讼，可能会面临数十亿美元的赔偿。估计的金额从35亿美元到170亿美元不等。该公司还在2020年7月披露，正在配合司法部对赞他康相关调查。

辉瑞和赛诺菲面临类似的法律诉讼，指控它们销售一种潜在危险的产品。与GSK一样，它们否认赞他康构成任何健康威胁。在被要求发表评论时，辉瑞提到了其网站上的一份声明，指出公司在2006年最后一次销售赞他康，并表示“我们对这项诉讼有重大的辩护措施，法院还有重大的法律和事实问题需要解决。”赛诺菲发言人表示：“鉴于原告主张缺乏科学支持，赛诺菲对我们在整个诉讼过程中的辩护仍然充满信心。”

赛诺菲进行了自己的调查，研究了赞他康片剂中NDMA是如何形成的，希望这样做可以做出一些改变，以经得起FDA的审查，并将这种药物重新推向市场。该公司称这一努力为“丘吉尔计划”。这导致了一个意想不到的结果，这个结果促使做出了一个前所未有的决定。赛诺菲无法找到一种可接受的方法来制造含有定义赞他康、雷尼替丁这种成分的赞他康。

相反，2021年，该公司重新配制了含有法莫替丁的赞塔克，这种活性成分已经定义了另一种胃灼热药物，贝普胃药。新的赞塔克现在已经上市。在其网站上，赛诺菲描述这个药物版本为“在赞塔克品牌的建立历史和传统基础上发展”。

“等一下，你是在告诉我他们正在推广OTC法莫替丁并称其为赞塔克？我显然感到困惑。我不知道该怎么看待这件事。”

—弗雷德·埃舍尔曼在一份证词中，2021年5月

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