一种新的预防心脏病发作的方法 - 华尔街日报
Ron Winslow
秋水仙碱这种药物已经被用于治疗痛风这种火热的关节疼痛疾病超过2,000年。它也是一种治疗遗传性疾病地中海热和心包炎（心脏周围囊袋的炎症）的药物。
现在，秋水仙碱可能要扮演一个令人惊讶的新角色。今年六月，美国食品和药物管理局批准了这种药物的新低剂量版本，作为首个用于治疗心血管炎症的药物，标志着心脏病预防的新途径。
有几件事情可能会限制心脏病专家采用秋水仙碱，至少起初是这样，包括担心副作用以及出现了其他几种新的降低心脏病风险的选择。但是，这种药物的批准为心脏病学上一个概念提供了新的验证，这个概念在过去25年里一直在心脏病学领域获得了动力——那就是炎症是动脉粥样硬化（一种导致动脉堵塞的疾病）的一个关键罪魁祸首，并且治疗它可以减少心脏病发作的风险。
长期以来，预防心脏病发作的基本策略一直是使用叫做他汀类药物来降低低密度脂蛋白胆固醇。添加低剂量秋水仙碱——在一项研究中，该药物使已经接受他汀类药物和其他预防性药物治疗的患者的心血管风险降低了31%——将使医生能够同时作用于导致心脏病发作的两个生物学靶点。
“这是关于结合治疗”，哈佛大学附属布里格姆妇女医院心血管疾病预防中心主任保罗·里德克博士说。 “它们并不矛盾，它们是协同的。”
Ridker是Agepha Pharma的科学顾问，该公司拥有市场0.5毫克秋水仙碱用于心血管风险降低的权利，但并未参与导致该药物获批的研究。
让它变得个性化
更广泛地说，秋水仙碱现在是一系列药物中的一部分，这些药物将使心脏病医生能够个性化治疗，以最大程度地提高高风险患者的心脏保护，超出他们通过他汀类药物所实现的保护。例如，治疗糖尿病和肥胖症的新药物，这两种是心血管疾病的主要危险因素，是医生们说可能在降低心脏风险中发挥重要作用的药物。非他汀类降低胆固醇的药物也在其中。
“这里的转变是向精准心脏病学，而不是一刀切的心脏病学，”印第安纳大学医学院的教授、美国心脏病学会首席医疗官理查德·科瓦克斯博士说。与其对大多数已经服用他汀类药物的患者进行常规的降胆固醇治疗， “我们需要根据患者的个体风险因素来量身定制治疗。”
医生们表示，高风险患者的基线策略不会改变：他汀类药物、血压控制以及阿司匹林或抗血小板药物以预防血栓。此外还有戒烟、健康饮食和定期锻炼。
“之后，就是个性化的方法，”约翰斯·霍普金斯大学西卡罗内心血管疾病预防中心的临床研究主任迈克尔·布拉哈博士说。
他设想了这样一种情景：医生们会考虑炎症风险——可以通过一种称为 C-反应蛋白的标记物的高灵敏度测试来测量——胆固醇水平、糖尿病和体重状况，以确定是什么导致了患者的风险，然后开出最适合应对这种风险的药物。
他说：“预防心脏病学正在复兴。”“对于我们的高风险患者，我们现在可以做的比以往任何时候都多。”
像 Ridker 一样，Blaha 是 Agepha Pharma 的科学顾问，但并未参与导致该药物获批的研究。
需要克服的障碍
研究数据表明，秋水仙碱价格便宜且安全，对许多患者来说将是一个有效的选择。但它面临着成为潜在重要的医疗实践转变的旗手的挑战。腹泻通常与用于治疗痛风发作的更高剂量有关，这可能会使医生们犹豫不决，尽管研究人员表示，在心脏相关试验中测试的每日一次低剂量并不是一个大问题。美国心脏病学会和美国心脏协会更新的治疗指南对秋水仙碱给予了较弱的认可。
减少心脏风险的抗炎药物的潜在市场巨大。临床试验数据显示，尽管接受了密集的他汀治疗，大约一半的动脉粥样硬化患者的C-反应蛋白（CRP）水平升高。这类患者患心脏病发作或其他心血管事件的可能性明显高于CRP水平低且低密度脂蛋白（LDL）水平低的患者。
科瓦奇斯表示，对于这些患者，“秋水仙碱现在是我们现有的第一个实际选择”。丹麦制药公司诺和诺德是几家正在开发新的抗炎药物以减少心脏风险的公司之一。
建立联系
炎症是免疫系统对损伤的正常反应的一部分，并且一般在其愈合工作完成后会减退。但是，当冠状动脉壁不断受到攻击——来自LDL胆固醇或者吸烟或膳食脂肪的影响时——伴随免疫系统反应的炎症并不会减退。它成为了引起动脉壁上脂肪沉积物（称为斑块）积累的过程的一部分，这些斑块可能破裂并引起心脏病发作。胆固醇也可以在动脉粥样硬化中结晶，进一步引发免炎系统反应。
随着研究将冠状动脉炎症与心脏病发作风险之间的联系聚焦在一起，问题是，一个针对炎症的药物是否能降低这种风险？
答案来自于一项名为Cantos的10,061名患者研究，该研究由里德克领导，测试了卡纳替尼单抗，这是一种来自诺华的抗体，靶向炎症免疫系统蛋白称为白细胞介素1β。在已接受他汀治疗且CRP升高的患者中，接受卡纳替尼单抗治疗的患者与接受安慰剂的患者相比，主要心血管事件的发生率减少了15%，尽管该药物对LDL胆固醇没有影响。
克利夫兰诊所心脏研究所首席学术官史蒂文·尼森博士表示，这项研究“具有里程碑意义”，因为它首次表明抑制炎症可以降低心血管风险，而不降低胆固醇。
“你越深入地观察，你就不得不相信炎症很重要，”他说。
获批准
但卡纳曲单抗已经以Ilaris品牌在市场上用于治疗几种罕见疾病，但其价格对于作为预防疗法来说是难以承受的。这种药物还显著减少了肺癌的新发病例，但与安慰剂相比，导致致命感染的数量略有增加。诺华最终决定不寻求该药物用于降低心脏风险的FDA适应症，使心脏病专家有了一个经过验证的新靶点，但没有药物可用来对抗它。
科尔西酮的故事开始于2006年的澳大利亚西部一家医院病房，那里的马克·尼多夫博士在治疗一名患有严重心包炎的患者时给了他一剂科尔西酮。
“第二天他感觉棒极了，”尼多夫说。他想知道一种对心包炎有如此迅速影响的药物是否可以通过治疗动脉炎症来对抗动脉粥样硬化。
他招募了一组自己的患者，这些患者正在使用他汀类药物并且C-反应蛋白水平较高，并随机分配给服用科尔西酮或不服用科尔西酮。一个月后，服用药物的患者的C-反应蛋白水平“下降得相当明显，”尼多夫说。
Nidorf 也受到了有关胆固醇结晶在心血管炎症中的作用的研究的影响。 科尔西酮治疗痛风疼痛，这是由类似生物学引起的 - 尿酸结晶攻击关节。
基于这一基础，他和他的同事们在没有药企资助的情况下启动了为期四年的Lodoco试点研究，从他自己的实践中招募了大约500名患者，使用了一种常见的0.5毫克剂量的科尔西酮。
Nidorf 在2012年的美国心脏协会会议上介绍的结果非常令人鼓舞，以至于澳大利亚团队与荷兰的同事一起进行了一项名为Lodoco2的重大随机双盲研究。 他们招募了5,522名患有稳定心血管疾病的患者。
与此同时，加拿大的研究人员进行了他们自己的科尔西酮研究，名为Colcot。 它招募了4,745名患者，以测试科尔西酮是否能够降低在过去30天内曾经遭受心脏病发作的患者的复发事件。
正好在Lodoco2进行期间，加纳昆单抗的积极结果于2017年公布。 “我们感到非常高兴，” Nidorf 说。 科尔西酮的作用方式不同，但却击中了加纳昆单抗的主要靶点，这让人们对Lodoco2试验也会取得积极结果充满了乐观。
果然，Lodoco2在2020年报告了31%的心血管事件相对减少。 几个月前，Colcot研究发现风险减少了23%。 从绝对角度来看，每治疗100名患者，科尔西酮可以预防2.5到3次心脏病发作或其他事件。
Agepha Pharma 公司已从一家澳大利亚公司获得了市场0.5毫克科尔西酮用于降低心血管风险的权利，并利用这些数据来为其在FDA获得批准提出申请。
公司本月早些时候以每月99美元的价格在美国推出了这种药物。它仍在与保险公司进行安排的谈判，但计划让那些无法负担的人免费获得。由于缺乏销售团队或电视营销预算，该公司上周开始在网上向心脏病专家推广这种药物。
“我们是一家试图为患者做大事的小公司，”Agepha的董事总经理安东尼娅·里尔-科尔曼说。
艰难的市场
秋水仙碱面临着一个具有挑战性的市场。除了他汀类药物之外，其他潜在的风险减少候选者还包括来自诺和诺德的Wegovy以及其他所谓的GLP-1激动剂，用于治疗肥胖和糖尿病，以及另一类被称为SGLT2抑制剂的糖尿病药物。它们在心脏预防方面的风险和益处的详细信息尚不清楚。
安进的Repatha和再生元的Praluent，被称为PCSK9抑制剂的药物，以及由Esperion Therapeutics推出的Nexletol，是其他选择。它们是非他汀类药物，在临床研究中加入高强度他汀治疗后，实现了LDL和心脏风险的适度降低。
以每月99美元的价格，Lodoco比Wegovy等药物便宜得多，Wegovy在Walgreens药店的月售价超过1600美元（在保险覆盖或折扣之前），或者像Repatha这样的PCSK9抑制剂，每月约650美元。研究表明，Lodoco实现的相对心脏风险降低至少与其他任何选择一样大。
注意事项和犹豫
Ridker和其他熟悉这种药物的心脏病专家表示，医生可能会在开具处方时慎重考虑。Ridker表示，这种药物“并不适合所有人”。例如，不应该给肾脏或肝脏疾病患者使用这种药物。
获批的每日一次的0.5毫克剂量略低于已经在美国市场上销售的0.6毫克通用秋水仙碱，并且可能减轻了与更高剂量相关的肾脏风险。但心脏病专家可能需要一些时间来适应秋水仙碱，然后才会将其作为患者的常规选择。
其中一个原因是其他抗炎治疗的历史。止痛药维欧洛曲，曾被视为抑制心血管炎症的潜在候选药物，但在2004年因发现导致心脏病发作和心脏病死亡而被市场撤出。在卡纳曲单抗成功减少冠状动脉事件的报道后不久，Ridker提出了另一项研究数据，显示用于治疗炎症性疾病类风湿性关节炎的通用药物甲氨蝶呤未能减少心脏风险。
美国心脏病学院和美国心脏协会于7月发布的更新治疗指南首次承认了炎症在动脉粥样硬化发展中的作用。但该指南没有明确推荐秋水仙碱，只是表示“可以考虑”作为减少“复发性”心血管事件的选择。该指南称，秋水仙碱的使用应该限制在非常高风险的患者中，“直到进一步的数据可用为止”，原因包括与其他药物的潜在相互作用以及非心脏相关死亡率的轻微增加。
克利夫兰诊所的尼森一直在为特定患者开具0.6毫克剂量的药物，他表示在FDA批准后，他可能会给更多患者使用这两种版本中的一种（取决于价格）。
“我认为它将会发挥作用，但在我们做其他可以做的事情之后才会出现，”他说。
印第安纳大学的科瓦克斯警告说，已经在服用多种药物的高风险患者可能会抵制添加另一种药物，尤其是一种虽然可能减少严重风险，但并不能让他们感觉更好的药物，这是许多预防药物面临的挑战。
霍普金斯大学心血管疾病预防Ciccarone中心主任布卢门塔尔博士表示，考虑到新指南的冷淡建议，他可能会在开具这种药物之前，敦促患者更加努力地改善健康生活方式——戒烟、减肥和锻炼都能降低炎症。
随着对Wegovy和其他肥胖药物的兴趣日益增长，霍普金斯的布拉哈表示：“这种药物将进入一个拥挤的领域。但它将是一种独特的药物——唯一获得心脏病批准的抗炎药物。”
Ron Winslow是新罕布什尔州北康威的一名作家。可以通过[email protected]联系他。
更正与扩展理查德·科瓦克斯博士是印第安纳大学医学院的教授，位于印第安纳波利斯。本文早期版本错误地称他是布卢明顿的IU教授。（于2023年9月25日更正）
刊登于2023年9月25日的印刷版上，标题为“预防心脏病发作的新途径”。