Zepbound: 艾利莎利利的幸运突破推动了一个价值600亿美元的减肥帝国 - 彭博社
Madison Muller
插图:彭博商业周刊的Baptiste Virot如果当时 礼来公司听从理查德·迪马奇的建议,它本可以成为首个进入价值800亿美元的减肥药市场的公司。
三十年前,迪马奇在印第安纳波利斯的这家制药公司担任科学家,研究一种名为胰高血糖素样肽-1的肠道激素。在一项小型试验中,他展示了激素的输注能够导致人体减重。这一发现非常有前途,以至于他和一位合作者申请了专利。礼来公司所需做的就是利用这项技术开发产品,然后就可以独家销售该产品至少十年。
但事情并非如此。迪马奇坐在MBX生物科技的办公室里说:“他们对此不感兴趣。”他利用在这家制药巨头开始的研究成立了六家生物科技公司之一的MBX生物科技。当时礼来公司专注于其主打的糖尿病业务,寻找其畅销抗抑郁药Prozac的续集,以及开发癌症药物。他的同事和老板们一遍又一遍地告诉他,肥胖不是一种疾病,而且没有人会为了减肥而给自己注射药物。“我听到这样的话很多次,”这位71岁的科学家说。“我不能说是某个人这么说的。整个公司的基础设施都是这样的。”
迪马奇摄影师:Anna Powell Denton,彭博商业周刊最终,迪马奇决定,如果礼来公司无法从各种GLP-1药物中获利,他会。2003年,在他的专利获得批准的两个月前,他结束了在这家制药公司长达22年的职业生涯。此后,他出售了三家肥胖症和糖尿病生物技术公司,其中两家的交易金额未披露,分别被礼来的竞争对手诺和诺德A/S收购,另一家被罗氏控股AG以5.37亿美元的价格收购。
迪马奇离开后,礼来公司对于用于肥胖症的GLP-1药物的研究“完全停止了”,他说。在接下来的20年里,礼来公司的减肥药物“时而受到关注,时而不受关注”,自上世纪90年代以来一直在该公司工作的产品开发高级副总裁杰弗里·埃米克说。“我们只是认为它们不会那么有效。” 专利在2017年到期。次年,诺和公司推出了奥塞米匹(Ozempic)—GLP-1药物,虽然技术上是用于糖尿病,但却让减肥注射进入了文化意识。而专门用于肥胖症的维果维(Wegovy)迄今已为这家丹麦制药公司带来了约330亿美元的收入。
观看:制药业的减肥狂欢由彭博原创报道 现在,Lilly希望能够弥补失去的时间。上个月,它发布了Zepbound,一种预计将成为有史以来最畅销药物的减肥针剂。Lilly的这种注射剂不仅进入了一个需求如此旺盛以至于制药商无法满足需求的市场,而且还库存不足,而且它还可能导致更多的体重减轻,比Novo迄今为止推出的任何产品都要多。
市值
来源:由彭博编制
投资者对Lilly寄予厚望。去年8月,它成为首家市值突破5000亿美元的制药公司。其当前市值接近6000亿美元,甚至高于特斯拉公司。Zepbound和2022年推出的用于糖尿病的GLP-1药物Mounjaro,是其中一些激动人心的原因,但Lilly的股票一直在预期的治疗方案上持续上涨,这些方案将提供更多的减肥潜力、更少的副作用和其他健康益处。Truist Securities的分析师Joon Lee表示,投资者的座右铭是“JBL”,即“只买Lilly”。
在某种程度上,Lilly意外地进入了肥胖药物业务。在首席执行官David Ricks于2017年上任后不久,他派遣他的一位高级科学家Daniel Skovronsky去寻找Lilly最有前途的糖尿病研究。Skovronsky发现了一项研究,该研究调查了一种名为tirzepatide的化合物的安全性,这是GLP-1与另一种激素的组合。在研究报告中筛选时,他注意到了一些奇怪的事情。一些参与者在服用药物时体重减轻得如此之多,以至于退出了试验。
“那就像一个巨大的绿灯,”里克斯在一月份告诉彭博商业周刊,他是今年旧金山JPMorgan医疗保健大会上的明星之一。在看到这项研究后,里克斯尽快将这种药物推向市场。五年后,美国食品药品监督管理局批准了 Zepbound 用于减肥。
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重要观点:减肥药激增背后的企业竞争(播客)
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曾经强大的品牌中有很多因创新太晚而衰落:比如 Blockbuster 的流媒体、诺基亚的智能手机、柯达的数码摄影。但在大型制药公司中,先行并不总是最好的。默克公司率先开发了他汀类药物,但直到2020年,辉瑞公司的立普妥一直是有史以来最畅销的药物。(现在,治疗关节炎的药物 Humira 拥有这一头衔。)初步证据表明,Zepbound 的发展轨迹类似。根据BMO资本市场的数据,该药上市一个月后,处方量比上周增长了192%。诺和的药物需要三到四倍的时间才能达到这种增长,BMO表示。
“在药物开发中,我最喜欢的一句话是‘幸运总比能力重要’,”在马萨诸塞州总医院帮助发现GLP-1激素功能的科学家丹尼尔·德鲁克说道。问题在于,特别是对于需要向股东负责的上市公司来说,幸运是一件善变的事情。
伊莱利利和诺和诺迪斯克之间的竞争始于一个世纪前,这是现代医学最重要的突破之一。糖尿病的诊断曾是死亡判决,预期寿命仅为五年,直到1922年注射胰岛素的出现。不久之后,伊莱利在美国商业市场上开始生产这种激素,诺和在北美以外的地区也开始生产。在接下来的一百年里,两家公司互相竞争。诺和创造了更持久的胰岛素,伊莱利生产了第一批生物合成胰岛素,使其更容易和更便宜地大规模生产。诺和设计了注射器笔,如此等等。
然后开始了GLP-1药物的开发竞赛,这是一种潜在的调节血糖水平而无需胰岛素的方法。在90年代,两家药品制造商的科学家都在研究这个问题:伊莱利的迪马奇和诺和的洛特·比耶尔·克努森。他们很快就意识到了激素的减肥益处。“GLP-1在调节体重方面的潜力是不可否认的,”现任诺和首席科学顾问的克努森说。
他们的道路从那时起就分道扬镳。“伊莱利是一家与诺和截然不同的公司,”迪马奇说。
诺和专长于一件事:糖尿病。该公司成立的初衷是商业化胰岛素。其中一位创始人是一位患有糖尿病的诺贝尔奖获得者的科学家,另一位是一位专门从事该疾病的医生。其位于哥本哈根郊外的总部设计灵感源自胰岛素分子。Knudsen在同事中遇到了对肥胖治疗持轻视态度的人,他们认为诺和公司正在销售尽其所能的胰岛素。但最重要的人相信这项研究。“领导层支持我,”她说。
在Lilly,还有其他分心的事情。胰岛素提供了稳定的利润,但它并不被视为皇冠上的明珠。“在许多圈子里,它被视为商品,”DiMarchi说。“它并不是公司感兴趣的顶级产品。”
Lilly尝试治疗其他疾病,取得了一些成功。普萘洛尔在90年代占据了公司销售额的35%。但在DiMarchi在Lilly任职期间的末期,这家药品制造商面临着一个内部称为“X年”的不祥日期:普萘洛尔的专利保护将在2001年到期。
当时的CEO Sidney Taurel不希望一款畅销药再支撑公司。他推出了约十几种针对不同疾病的产品。肥胖并不在其中,尽管普萘洛尔被非标签使用于减肥,而针对糖尿病的GLP-1药物的研究正在进行中。(事实上,Lilly在2005年获得了首个此类治疗药物Byetta的批准。)DiMarchi说他所需的资源“被用于开发这些其他,我称之为传统产品。”到2008年,即将到期的专利导致Lilly失去三分之一的收入——利润也大幅下降。
诺和诺德总部,位于哥本哈根附近。摄影师:卡斯滕·斯内伯格/彭博社与此同时,在诺和诺德,克努森一直在推动前进。“我有很强烈的观点,并为GLP-1项目而奋斗,”她说。随着她的研究取得更多成果,她得到了更多支持。到2013年美国医学会宣布肥胖为疾病时,这家总部位于一个肥胖远不及莉莉的家乡印第安纳州普遍存在的国家的制药公司几乎已经准备好了一种药物。次年,萨克森达成为首个被FDA批准用于减肥的GLP-1。为了合法销售它,诺和诺德成功地挑战了迪马奇的专利——在他辞职后,莉莉保留了它的所有权——认为它无效。莉莉没有实际产品,其案件“相对较弱,” 杜克大学法学院的知识产权法专家和教授阿蒂·莱说。莉莉的代表拒绝对此事发表评论。
那时,阿尔茨海默病已经成为莉莉的中心舞台。该公司花费了30亿美元进行治疗研究,甚至购买了阿洛伊斯·阿尔茨海默,这位发现该疾病的德国精神病学家的童年家园,以及他的原始显微镜。(莉莉对历史文物情有独钟。该校园有创始人埃利·莱利上校原始药店的复制品,以及展示他一些物品的博物馆,包括一件内战军服、他父亲古斯塔夫的摇椅,以及他家图书馆的一张女王安妮书桌。)
作为Lilly生物医药部门的总裁,里克斯负责着Lilly的大部分阿尔茨海默病赌注。当他在2017年成为Lilly的首席执行官时,这项赌注仍未得到回报。多项承诺能够成为首个能够减缓这种退行性疾病的治疗的输注的晚期试验失败了。然而,糖尿病继续通过畅销药Trulicity带来收入。这时,里克斯做出了他职业生涯中最有利可图的决定:让斯科夫龙斯基去寻找那里的突破。
当里克斯看到替瑞帕肽的减肥潜力时,他告诉斯科夫龙斯基,“尽可能快地进行接力比赛”,他现在说。
两年后,里克斯带着女儿参观加州大学伯克利分校,并向她展示他曾经去过夏令营的地方——劳伦斯科学馆。当站在外面时,他接到了当时的糖尿病负责人的电话,转达了替瑞帕肽中期试验的结果。这项针对318人的研究发现,服用这种药物的人在26周内减重多达25磅,这一数值之前被认为只能通过手术实现。那一刻,里克斯知道:“不仅这可能是一种很棒的药物,而且它将会成为。”
“老实说,我想不起来我曾经见过一家大型制药公司的股价交易超过其盈利的50倍以上”
每年,成千上万的全球领先的肥胖研究人员、医生和医疗行业高管聚集在一起,分享研究和想法,并在肥胖周上进行交流。去年十月,在达拉斯,减重药物的竞争激烈。诺和,该会议的最大赞助商,有一个巨大的Wegovy标志从天花板上摆动。Lilly战略性地将其红色糖苹果展台放在展览大厅的入口处。Zepbound尚未获得FDA批准,但它成为了活动的焦点。医生和健康专业人士在Lilly品牌的带走杯外面排队等候无糖焦糖拿铁。
Zepbound是减肥治疗的下一个前沿。它被称为双激动剂,因为它模拟了两种不同激素的作用。这种注射结合了GLP-1和另一种肠道激素葡萄糖依赖性胰岛素增生多肽(GIP),有助于降低血糖,可能还能增加新陈代谢。专家们说,它们一起会导致更多的体重减轻,可能副作用更少。在单独的研究中,Zepbound帮助人们在72周内减轻了高达20.9%的体重,而Wegovy在68周内达到了14.9%的减重效果。(比较这两种注射的头对头试验将在另一年后公布。)高盛分析师表示,他们认为Zepbound将成为未来市场领导者,基于其临床概况、Lilly在糖尿病市场的强大存在以及其可信赖的供应链。
这些组合药物的开发是Lilly擅长的领域,也是引发人们对其产品线兴奋的原因。它还有另一种正在研发中的注射药物,名为retatrutide,它结合了GLP-1和GIP与胰高血糖素,一种增加长期燃烧卡路里速率的激素。科学家称之为“三重G”。在中期研究中,retatrutide帮助患者在48周内减轻了近三分之一的体重。Lilly还在探索减轻恶心、保护肌肉质量和以药丸形式出现的GLP-1。
“Lilly起步较晚,”曾与DiMarchi在Lilly工作过并现在在德国慕尼黑赫尔姆霍兹医学研究中心担任主管的马蒂亚斯·特舍普说,“但他们拥有更好的化合物。”
伊利莱的印第安纳波利斯总部。摄影师:麦迪逊·穆勒/彭博社这在很大程度上要归功于斯科夫龙斯基,他现在是伊利莱的首席科学和医学官。为了赶上诺和,斯科夫龙斯基需要将开发时间缩短一半。他决定将伊利莱的研发部门转变成一个伪生物技术公司。(他在那方面有些经验,2010年通过收购他的阿尔茨海默病初创公司以3亿美元的价格来到了伊利莱。)他将这个团队称为GIP生物,并将其从包括评估产品商业可行性在内的药物开发中的官僚流程中解放出来,他认为这种流程抑制了创造力。有一些竞争是有帮助的。“我相信我们挑战诺制造更好的药物,”他说。
关于泽邦德更有效的减肥工具的认知已经开始向大众渗透。在TikTok上—减肥药物炒作的发源地—你可以找到一些影响者放弃维戈维,转而选择最新最好的。诺和表示他们拥有业内领先的产品组合,包括正在研发的泽邦德的对手。“这就是我们与伊利莱一百年来的竞争,”诺和首席执行官拉斯·弗鲁尔加德·约尔根森说。
医生们则表示,成本是他们在选择减肥注射剂时的主要考量因素。“人们通常买不起它们,”纽约威尔康奈尔医学院的肥胖专家路易斯·阿隆尼说。伊利莱将泽邦德在美国的定价为每月1060美元,比维戈维便宜289美元。这个20%的折扣—恰好也是使用该药物的人减肥量比使用其竞争对手多出的比例—让诺和的人感到惊讶。更低的标价不仅吸引了消费者,而且是一种赢得利润丰厚的美国保险市场的举措,这是在美国人中获得显著接受度的关键。美国只有大约三分之一的私人保险公司补贴减肥治疗,低收入和残疾美国人的州级医疗补助计划也有类似的比例。对于老年人和残疾人的政府医疗保险—医疗保险,根本不覆盖肥胖治疗。这在一定程度上是因为人们仍然认为肥胖不是一种疾病,而是一种风险因素。
两家药企都在努力证明减肥药具有额外的好处,以便保险公司有动力支付。在这方面,诺和确实有优势。去年11月,它发布了数据,显示Wegovy可以降低肥胖患者心血管疾病史的心脏病发作和死亡率。这项研究是首次显示GLP-1类药物除了控制血糖和管理糖尿病外还有健康益处,根据美国心脏病学院预防部主席Eugene Yang的说法,这是“改变游戏规则”的。礼来自己的研究关注其药物对患有心脏病的糖尿病患者的影响,预计要到今年年中才能得出结论。
Ricks表示,他认为说服保险公司是“一项团队运动”。来自各家药企的更多研究显示额外的健康和经济好处,所有肥胖治疗都更有可能得到有利的覆盖。他说:“我们的工作是让他们很难不覆盖这些药物。”礼来正在进行研究,探讨减肥药物如何潜在降低膝关节置换和睡眠呼吸暂停的发生率。Ricks认为到2030年,科学将得出结论。
对礼来来说,短期内的未来看起来光明:高盛估计,到2030年,该公司将拥有一半的肥胖药市场。但它面临着长期的挑战。华尔街对这家药企的热情程度前所未有。其股价在过去一年上涨了约80%;诺和的股价上涨了约50%。甚至有投资者和分析师表示,礼来将成为首家市值达万亿美元的药企。
2023年销售额强劲——去年Mounjaro估计带来了50亿美元的收入——但是这个天价估值大部分是基于未来的收入。“老实说,我想不起来我什么时候见过一家大型制药公司的股票交易价格是其盈利的50倍以上,”晨星公司的医疗保健股票分析师达米安·科诺弗(Damien Conover)去年12月对《彭博商业周刊》说,当时股价特别高涨(市盈率现在略低于50)。“这是未知的领域。”
成为制药业的宠儿往往是短暂的。即使在最乐观的情况下,专利最终会过期,留下巨大的收入缺口。与此同时,很多事情都可能出错。在肥胖治疗方面,竞争即将到来:几乎每家大型药企都在研发自己的产品。安全问题也可能导致热门治疗方案失败。有100多年的减肥药疯狂变成灾难的历史。欧洲监管机构正在调查GLP-1患者出现自杀念头的报告。诺和和礼来都表示患者安全是首要任务,他们会配合审查。这些药物在长期内也可能不如预期那样受欢迎。有些人无法忍受不良副作用。一名路易斯安那州的女性正在起诉诺和和礼来,因为她服用Ozempic和Mounjaro后呕吐如此严重,结果牙齿掉了。诺和的代表表示这起诉讼毫无根据,公司计划进行抗辩。礼来的发言人表示该药物的风险已得到明确传达,公司将对这项索赔进行辩护。
Lilly的估值不容出错。目前的股价意味着Goldman Sachs的分析显示,Lilly到2030年将销售约700亿美元的Zepbound。分析师的一份报告称:“在我们看来,市场过于乐观。”事实上,高盛估计到那时该药物的销售额仅为350亿美元。作为对比,Humira在2022年达到了212亿美元的销售额。
诺和已经失去了一些光彩,主要是因为生产问题。Wegovy和Ozempic都供不应求。这个问题延迟了Wegovy在国际市场的推出。去年,诺和宣布投资87亿美元来增强生产能力。
“很多对冲基金已经开始做空诺和,”特鲁伊斯特的分析师李说,他一直在密切关注GLP-1交易。“想要做空Lilly是很诱人的。”
Lilly在糖尿病药物方面出现了供应问题,但希望通过Zepbound避免这些问题。它已经投入数十亿美元用于建设设施和生产线。为了避免需求失控,Lilly今年第一季度不会对这种药物进行广告宣传,Lilly的首席财务官Anat Ashkenazi说。口碑会发挥作用。“这种药物的社交性质,”Ashkenazi说,“与我们以往见过的任何其他药物都不同。”
公司能否提出比 Zepbound 更好的东西将是一个更大的考验。“莉莉应该问的是我们15到20年前问的同样的问题:货币会是什么?”发起一切的科学家迪马奇说。莉莉确实表示正在努力开发雄心勃勃的想法,比如治疗慢性疼痛而不使用阿片类药物,研发治愈心脏病和延缓老年痴呆症(仍在进行中)。
与此同时,迪马奇正在筹划他的第七家生物科技初创公司,同时向一大批药品巨头提供建议。看到肥胖药物最终成为现实对他来说是什么感觉?“非常令人满意,”他说。“现在,我们接下来该做什么?” —与 Naomi Kresge