他是离诺贝尔奖最近的中国人，正在研究癌症早筛……_风闻

　　我希望未来5年，液体活检技术可以多一些不同癌种的早期筛查手段，并且被证明确切降低了人群癌症死亡率。如果能做到这个，我会非常高兴。

　　**撰文 |**凌骏

　　“一个广东男性，一生中患鼻咽癌的概率大概是1/39。鼻咽癌和一种叫EB的病毒有强相关性，癌细胞中能找到EB病毒的DNA。我原来设想，有没有可能癌细胞会将病毒DNA释放到人血浆中，那么只需要做一个血液检查，就可以提前预测鼻咽癌。”在2024年1月26日杭州举行的“2024精准医学成果转化与数字化发展交流会”上，中国科学院院士、香港中文大学医学院副院长卢煜明教授介绍了他近30年来的科研历程。

　　2023年11月，卢煜明当选中国科学院院士。截至目前，他已集齐了3大有着“诺奖风向标”之称的国际奖项：汤森路透引文桂冠奖（化学）、科学突破奖–生命科学奖、拉斯克临床医学研究奖。因此被学界视作下一个最有希望斩获诺贝尔奖的中国科学家。

　　卢煜明还被誉为“无创产检之父”，他在2011年向全球推出的突破性“无创性产前诊断（NIPT）”技术，已在超90个国家落地应用，每年为约1000万名孕妇提供了标准治疗的无创产前检测。

　　2016 年，我国将 NIPT 技术正式列为临床体外诊断的正规方式，并出台相应技术规范。据统计，我国每年先天性致愚致残缺陷儿占出生人口总数的4%-6%，NIPT的无创伤性避免了侵入性诊断带来流产、感染等风险，DNA测序技术也保障了检测的准确率，其临床应用为全球出生缺陷防治作出了巨大贡献。

　　除了广为人知的NIPT，近年来，卢煜明将研究重心转向利用血液中存在的游离癌症DNA进行癌症无创早筛。2017年，卢煜明团队在《新英格兰医学杂志》发表了超2万人的鼻咽癌研究，采用液体活检技术筛查出的阳性案例中，11%最终确诊癌症，其中接近50%都是完全可治愈的I期。2020年，团队又将阳性预测值（PPV）进一步提升至35%。

　　此外，他和团队还在研究与人类乳头瘤病毒（HPV）有关的癌症早期筛查，如宫颈癌和头颈部癌症，寻找类似的液体活检方法来分析血浆中的HPV。2022年，卢煜明发布突破性技术FRAGMA，该技术的最终目标是，仅通过采集一点血液样本，就可以在早期一次性筛查出多种癌症。目前FRAGMA已进入研发转化过程。

　　针对相关技术在研发转化过程中的难点，目前落地的情况，以及未来技术应用的展望，“医学界”对话了卢煜明教授。

　　医学界：无创产前DNA检测发明已有10余年，已经是一个很成熟的技术，未来提升空间在哪？

　　**卢煜明：**目前NIPT在全球范围内的应用，主要是常见染色体异常遗传病的筛查，比如唐氏综合征。一些单基因突变遗传病，比如地中海贫血症，NIPT技术也可以做到很准确，但目前单基因检测的费用较高，这可能是随技术不断成熟需要解决的问题。

　　NIPT还有一个发展方向，是可以检测孕妇在怀孕期的一些疾病，比如妊娠毒血病、早产等。

　　我和团队还发现了一个很有趣的现象。传统的NIPT用的是孕妇血液里短的胎儿DNA片段，比如可能是150个碱基对。大概两年前，我们发现血液里还有一些很长的DNA，可能有2万个碱基对，这也意味着它拥有更庞大的遗传，或者表观遗传信息。我们现在希望在这方面能探索出一些应用前景。

　　医学界：既然血浆中有游离的DNA片段，那它的释放机制、状况、代谢途径等，是否也可以对应到预测人的健康情况？

　　**卢煜明：**血浆DNA还有一个研究课题，就是身体不同器官出现细胞死亡后，会释放DNA到血浆中。那用我们的技术，比如甲基化测序技术，已经可以知道是在哪一个时刻，是血浆中的哪一个细胞死亡释放出了DNA。

　　这就使得血浆DNA有应用到疾病预测中的前景，预测某个器官将来会不会出现问题。比如是不是容易发生脑疾病、心脏病等。同时也可以检测人体有没有一些潜在感染，比如有哪些细菌的DNA等。

　　另外，是不是有些细胞本身就会相对活跃地把DNA释放进血液？这意味着什么？这也是一个很有趣的研究方向。还有孕妇，孩子出生后两个小时，血浆中就没有胎儿DNA了。那人体是怎么去除这些DNA的？是有专门的水解酶？是肾脏或者肝脏代谢？这些我们也在研究。

　　医学界：近年来陆续有研究发表，血液检测在不同癌种筛查中体现出前景。这个领域现在发展到什么阶段了？仅通过血液检测就能预测各类癌症，未来是否可能成为现实？

　　**卢煜明：**在多种癌症早期检测(multi-cancer early detection，MCED）上，最著名的就是Grail公司的产品Galleri，也是通过从血液中寻找游离遗传标记物片段，通过抽血就可以检测50种癌症。我是Grail的联合创始人，Galleri目前在美国已经开始出售，英国也正在进行一个14万人队列的临床试验。

　　但目前该产品的问题是早期筛查灵敏度较低，I期癌症灵敏度只有约24%。同时在经过筛查后，是否转化成了相关癌种患者的总生存率增加？我们希望几年后也可以看到这方面数据。

　　总体来说，目前NIPT用于唐氏综合征，准确度超过99%，而对于癌症筛查这个数据是不现实的。癌症有非常多种类、分型、阶段。同时和产检不同，哪个时间点启动肿瘤筛查可能也没有标准。所以未来的肿瘤筛查方式，主要还是和临床上已在使用的肿瘤标记物进行比较，看是不是比原来更精准一点。

　　我们团队2017年发表在《新英格兰医学杂志》的那项鼻咽癌研究，也可以给领域一点启示。首先是试验样本量一定要大，我们当时纳入了超2万名受试者。然后对比现有方法，是不是真的把发现癌症的时期提前了，比如后期转早期，这非常重要。

　　第三个是死亡率，基于研究筛查结果，阳性人群长期随访下来，死亡率是否有大幅下降？我们当时是证明了基于研究结果，和对照组相比，鼻咽癌患者的死亡率降低了10倍。

　　医学界：以肺结节筛查为例，它确实提高了人群肺癌的总生存率，但也带来了过度医疗等问题。你如何看待过多的泛癌种早期筛查会导致过度医疗，或者增加公众的健康焦虑？

　　**卢煜明：**我认为这需要在灵敏度和特异性上做出平衡。即判断多少人有潜在的假阳性，造成的焦虑以及过度医疗的程度，去对比有多少人因为这些技术提前发现了癌症，挽救了多少生命。

　　我们在鼻咽癌筛查的研究中还发现了一个现象，当时一部分判断为假阳性的，其实不是真的假阳性，它是在提示几年后，这个人患鼻咽癌的概率会逐步增加，这些数据2023年发表在NEJM Evidence，我们目前在研究其他癌种是否也有这个现象。如果是的话，那筛查后未患癌的阳性患者，就需要定期、长期地随访跟踪。

　　前面提到的一次性测50种癌症，在临床试验中要逐个证明灵敏度、特异性、阳性预测值、阴性预测值、患者生存率等指标，是非常困难的，十几万人的研究也无法涵盖。这需要每个地方的审批部门，批产品的时候去考虑这一类筛查，是否会让区域内癌症总体生存率有所提升，相应的卫生经济学效益如何。

　　站在这个角度，这个领域还需要再发展5到10年，才能彻底弄清楚。

　　医学界：基于基因组学的飞速发展，你认为未来基因测序技术还有哪些发展空间？

　　**卢煜明：**目前第三代测序技术，可以直接观察到基因甲基化现象，也可以做到很长的DNA片段，为表观遗传学研究打开了一条通路。

　　一个问题是第三代测序技术价格还比较昂贵，这是需要改善的地方。同时我认为我们还需要建立一些大型的DNA数据库，去研究中国人群在老化过程中，基因组方面有哪些对应转变，基于这些发现再去开发相应的临床应用。

　　医学界：你多次斩获业内大奖，学界有不少声音称，你是离下一个诺贝尔奖最近的中国科学家。你如何看待这一说法？接下去研究重点将瞄准哪些方向？

　　**卢煜明：**拿奖与否是评审委员会的决定，我没有办法预估。作为一个科学家，我想唯一能做的，还是努力继续做好自己的科研工作。

　　我现在有一半以上的科研精力，都放在癌症相关的研究。我希望未来5年，液体活检技术可以多发现一些不同癌种的早期筛查手段，包括我们的鼻咽癌液体活检，如果能在国内成功推出，并且证明确实可以降低患癌人群死亡率，减轻疾病负担，5年内能做到这个，我会非常高兴。