揭示由NUFIP1介导的氨基酸感知在DNA损伤应答中的机制!_风闻

​食物中营养物质对于人体健康至关重要,营养缺乏会导致胃肠道代谢功能紊乱和能量失衡,最终导致炎性肠病(Inflammatory Bowel Disease, IBD)等肠道疾病的发生。氨基酸是重要的营养物质,对细胞多种生理功能至关重要,例如为蛋白质、核苷酸合成提供原材料、维持能量和氧化还原平衡等。

2025年1月3日,复旦大学雷群英、尹淼共同通讯在Nature Metabolism(IF=19.2)在线发表题为“NUFIP1 integrates amino acid sensing and DNA damage response to maintain the intestinal homeostasis”的研究论文,该研究表明NUFIP1整合了氨基酸感知和DNA损伤反应,以维持肠道稳态。

在这里,研究人员报告了低蛋白(LP)饮食降低了氨基酸水平,削弱了DNA损伤反应(DDR),导致DNA损伤,并加剧了炎症性肠病雄性小鼠(IBD)肠道组织的炎症。有趣的是,核脆性X精神发育迟滞相互作用蛋白1 (NUFIP1)的缺失导致体内和体外氨基酸缺乏诱导的DDR损伤,并诱导坏死相关的自发性肠炎。从机制上讲,磷酸化的NUFIP1结合复制蛋白A2 (RPA32)来募集共济失调毛细血管扩张和Rad3相关(ATR)-ATR相互作用蛋白(ATRIP)复合物,触发DDR。一致地,在雄性NUFIP1条件性基因敲除小鼠中,重新引入Nufip1而非其非磷酸突变体以及抑制坏死性凋亡均可预防肠道炎症。NUFIP1过表达可以减轻IBD雄性小鼠的肠道炎症和DNA损伤。此外,发现IBD患者肠道中的NUFIP1蛋白水平显著降低。总之,该研究揭示了LP饮食通过劫持NUFIP1–DDR信号传导从而激活坏死性坏死而导致肠道炎症。

食物营养对人体健康至关重要。体内营养不良会损害肠道功能,破坏新陈代谢和能量平衡,最终导致肠道疾病,如IBD、慢性肠道炎症,包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。氨基酸是细胞代谢中的重要营养物质,对许多细胞过程至关重要,如蛋白质合成、维持氧化还原平衡、促进核苷酸合成和提供能量。氨基酸缺乏抑制哺乳动物或机械雷帕霉素靶(mTOR)复合物1途径,并激活一般控制非抑制性2 (GCN2)途径。氨基酸的缺乏会破坏细胞和机体的功能。在真核生物中,细胞每天面临数以万计的由各种内源性或外源性应激引起的DNA损伤,包括代谢性、氧化性、复制性和遗传毒性应激,需要通过激活DDR信号和DNA损伤修复系统来及时修复,以防止DNA损伤累积。一个重要的联系建立在细胞新陈代谢和DNA损伤之间。据报道,细胞代谢紊乱,如氧化应激增加、核苷酸失衡和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)+ 池减少,会损害DDR,导致DNA损伤累积。此外,DNA损伤累积会引发细胞死亡,包括坏死性死亡和焦亡,从而导致器官功能障碍和组织炎症。

NUFIP1整合氨基酸感知和DNA损伤应答信号维持肠道稳态模式图

(图源自Nature Metabolism)

NUFIP1最初被确定为一种核蛋白,在突触中与脆性X精神发育迟滞蛋白(FMRP)相互作用,穿梭于细胞核和细胞质之间。越来越多的研究揭示了NUFIP1的不同细胞功能。NUFIP1易位至细胞质中的溶酶体,并与核蛋白吞噬相关。进一步的研究发现,NUFIP1与RNA相互作用,调节小核仁核糖核蛋白的组装。此外,据报道,NUFIP1和BRCA 1(DNA损伤修复的重要参与者)在调节RNA聚合酶II转录方面有协同作用。值得注意的是,最近,FMRP,NUFIP1的相互作用伙伴,被证明是一种染色质结合蛋白,并在DDR中发挥作用。在该研究中,研究人员发现LP饮食-结肠组织中氨基酸水平的降低下调了NUFIP1,从而抑制了正常的DDR功效,导致DNA损伤累积,这增强了肠细胞的坏死,从而引发了肠内炎症。该研究不仅为营养信号感知调控基因组稳定性来维持组织内稳态及其内在机制提供可靠证据,而且对IBD的治疗具有潜在的临床指导意义。

参考消息:

https://www.nature.com/articles/s42255-024-01179-5#Sec30